關(guān)鍵工藝參數(shù)的如何識別、定義？

? 作者：合全藥業(yè)制劑業(yè)務(wù)后期項目部

作者注：本文中CPPs僅對工藝部分進(jìn)行探討，物料相關(guān)如API、輔料、包裝被定義為關(guān)鍵物料屬性; 有觀點(diǎn)認(rèn)為與物料相關(guān)的屬性也是CPPs，不同的見解將不在本文討論的范疇內(nèi)。同樣，分析方法中產(chǎn)生的CPPs也不在本文討論的范疇內(nèi)。

在QbD理念中，關(guān)鍵工藝參數(shù)（Critical process parameters, CPPs）貫穿整個制劑生命周期，從研發(fā)、放大到驗(yàn)證，涉及每個工藝流程操作環(huán)節(jié)。ICH Q8文件中也提到“CPPs需要被識別和控制使得產(chǎn)品達(dá)到需要的質(zhì)量屬性目標(biāo)”，所以CPPs也通常被建議用于研發(fā)生產(chǎn)環(huán)節(jié)及質(zhì)量控制保證。

盡管很多朋友對CPPs都不陌生，但能正確識別CPPs并制定合理有效、可行性范圍的卻很少。若錯誤的選擇或遺漏，都將使工藝過程變得無法控制，產(chǎn)品質(zhì)量無法保證。接下來，這里提供一種方法幫助各位朋友解決以上問題。

首先，是正確識別CQAs。

如何能更好地識別并控制CPPs？需做到：

01 對關(guān)鍵質(zhì)量屬性的識別

關(guān)鍵質(zhì)量屬性（Critical Quality Attributes, CQAs）由目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量概況（Quality Target Product Profile, QTPP）通過風(fēng)險評估表格得到。CQAs包括物理、化學(xué)、生物、微生物的性能或特征，具有適當(dāng)?shù)南薅取⒎秶蚍植迹梢源_保得到期望的QTPP（來自：PDA TR60 生命周期方法的工藝驗(yàn)證）。

識別和定義鍵質(zhì)量屬性請記住以下公式:

CMAs(關(guān)鍵物料屬性)+CPPs(關(guān)鍵工藝參數(shù))+不可控因子(部分)=CQAs(關(guān)鍵質(zhì)量屬性)

02? 對工藝流程的理解

為了更好地理解CPPs，我們接著對工藝流程進(jìn)行分解：

制劑開發(fā)人員需理解整個工藝過程，風(fēng)險評估在此環(huán)節(jié)扮演重要角色。除常規(guī)的工藝流程圖外，如下細(xì)分的兩個環(huán)節(jié)可幫助進(jìn)一步理解工藝流程：

1. 理解單元步驟（大塊）和CQAs的關(guān)系

2. 各單元步驟（小塊）中工藝參數(shù)與CQAs的關(guān)系

通過“工藝流程圖、單元步驟（大塊）和CQAs的關(guān)系、各單元步驟（小塊）中工藝參數(shù)與CQAs的關(guān)系”，就可以更好地理解工藝流程。請注意，工藝過程中的客觀環(huán)境因素（不可控但卻影響CQAs），仍需將其納入考慮范圍。

03 小結(jié)

CQAs是對QTPP的分解解讀，即通過風(fēng)險評估將QTPP分解為專業(yè)角度“可理解、可定義、可執(zhí)行”的多個小目標(biāo)（CQA），并結(jié)合藥典（中美、歐洲等）、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、先驗(yàn)知識、歷史數(shù)據(jù)，從數(shù)學(xué)角度制定可靠的“可視化、可量化”的范圍。雖然CPPs是以CQAs為目標(biāo)進(jìn)行的研究，但最初的各PPs（工藝參數(shù)，process parameters）范圍確定仍必不可少，范圍數(shù)值可來自于先驗(yàn)知識、歷史數(shù)據(jù)，甚至是產(chǎn)品設(shè)備說明書、設(shè)備供應(yīng)商提供的經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)等。

通常在正式實(shí)驗(yàn)設(shè)計DOE之前，會考慮進(jìn)行一些預(yù)實(shí)驗(yàn)工作，其意義在于：

1. 可通過制定各PPs的初期范圍，并進(jìn)行工藝范圍邊界探索實(shí)驗(yàn)。否則，按常規(guī)析因設(shè)計各參數(shù)端點(diǎn)值組合而成的實(shí)驗(yàn)，往往在現(xiàn)實(shí)中無法達(dá)到且無意義。

2. 基于CPPs + KPPs +其他PPs(貢獻(xiàn)低)=全部PPs，通?？梢酝ㄟ^風(fēng)險評估和預(yù)實(shí)驗(yàn)刪除“其他PPs(貢獻(xiàn)低)”的一部分，使得CPPs, KPPs（重要工藝參數(shù), Key Process Parameters）和剩余“其他PPs(貢獻(xiàn)低)”作為因子加入到后續(xù)DOE開發(fā)中，達(dá)到降低實(shí)驗(yàn)量、控制時間和成本的目的。剩余“其他PPs(貢獻(xiàn)低)”則可通過“ANOVA分析以P值大于0.05不顯著”為依據(jù)去除。

04 用統(tǒng)計學(xué)分析、識別并定義CPPs

用例子說明如何操作：按如下系統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)設(shè)計為例，X1~7為PPs，Y為CQA。

注：

1）該數(shù)據(jù)集是虛擬數(shù)據(jù)集，只為說明問題但不具備實(shí)際意義；

2）Pattern指組合模式，每個因子的范圍上限為 + ，下限為 - ，例如X1（2，10），則10為+，2為-；0則是各因子的中心點(diǎn)組合；

3）實(shí)際工作中還需對結(jié)論數(shù)據(jù)先進(jìn)行探索性研究或可視化分析；

4）表格是系統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)設(shè)計，其他傳統(tǒng)實(shí)驗(yàn)設(shè)計或歷史數(shù)據(jù)也可通過統(tǒng)計學(xué)分析得到結(jié)果。

經(jīng)過方差分析（ANOVA）標(biāo)準(zhǔn)化系數(shù)結(jié)果如下：

接著，根據(jù)初期PPs排序結(jié)果排除掉不顯著（not significant）的因子X3、X5、X6：

得到X1、X4、X7的P值都小于0.05，顯示有統(tǒng)計學(xué)意義。（當(dāng)某個參數(shù)的P值正好在0.05附近，在實(shí)驗(yàn)設(shè)計中較為常見，而如何去處理，后續(xù)文章“實(shí)驗(yàn)設(shè)計DOE結(jié)果分析篇”中會詳細(xì)敘述，本篇默認(rèn)暫不處理）。

很多朋友認(rèn)為，此時CPPs部分工作就到尾聲了，會得到結(jié)論：X1、X2、 X4、X7是CPPs，需要重點(diǎn)關(guān)注并結(jié)合SPC和PAT方法著重控制。但以此得出結(jié)論存在兩個問題：

1. 結(jié)論中的顯著性因子有些雖然具有統(tǒng)計學(xué)意義，但由于實(shí)際操作范圍廣，即使是顯著性因子，也不應(yīng)認(rèn)為是CPPs；有些模棱兩可的因子如X2, P=0.0559，如果實(shí)際操作范圍很狹窄，也應(yīng)被認(rèn)為是CPPs。

2. 將CPPs和KPPs混為一談。KPPs, CPPs可能影響關(guān)鍵質(zhì)量屬性；KPPs則有可能影響工藝性能。(具體可參考PDA TR60)

可見，CPPs的定義不應(yīng)該直接與顯著性（P＜0.05）掛鉤，而需要結(jié)合“顯著性”與“參數(shù)操作范圍”：

Scale Estimate標(biāo)準(zhǔn)化系數(shù)估計，相當(dāng)于Half Estimate，定義CPPs時需乘以2，成為Full Estimate。在正式實(shí)驗(yàn)設(shè)計DOE結(jié)果ANOVA分析顯著性結(jié)果的基礎(chǔ)上，結(jié)合初期定義后不斷理解的各參數(shù)實(shí)際操作范圍（上下限），通過定義M值不同的分段值，即可定義CPPs, KPPs，

M=|2*Scaled Estimate|/（上限-下限）*100%

與風(fēng)險評估等級類似（低、中、高分別定義為1，2，3）；M也可以定義為（其他PPs <10% , KPPs 10-30%, CPPs >30% 或者其他PPs<15% , KPPs 15-30% , CPPs >30%等）。

05 結(jié)論

1?除正式系統(tǒng)實(shí)驗(yàn)設(shè)計可識別并控制CPPs外，傳統(tǒng)實(shí)驗(yàn)設(shè)計或歷史數(shù)據(jù)也可以整理成矩陣表格的形式通過“數(shù)據(jù)理解、數(shù)據(jù)清洗、數(shù)據(jù)探索、數(shù)據(jù)建?！钡姆绞降玫紺PPs。比如，很多情況下只有歷史文件或其他場地轉(zhuǎn)移得到的數(shù)據(jù)包，快速高效地識別、挖掘出關(guān)鍵工藝信息，對接收方后續(xù)的研發(fā)、生產(chǎn)具有很高的商業(yè)價值。

2?申報資料提交時所需的NORs（Normal Operating Ranges) 和PARs（Proven Acceptable Ranges)的制定依據(jù)及范圍，建議結(jié)合CPPs及利用仿真模擬降低缺陷率來證明范圍的合理性和可靠性。

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