——MNC對(duì)TIGIT靶點(diǎn)的研發(fā)思路——

2023年9月，BMS舉辦了2023年研發(fā)日活動(dòng)，系統(tǒng)介紹了研發(fā)管線進(jìn)展和技術(shù)平臺(tái)布局情況。公司宣布終止多款新藥的研發(fā)，包括CD20/CD47雙抗、RIPK1抑制劑、GSPT1分子膠等。按照近期信達(dá)生物PI3K抑制劑的文案，應(yīng)該是要聚焦優(yōu)勢(shì)賽道。??。值得注意的時(shí)候，BMS雖宣布終止了TIGIT抗體，卻選擇進(jìn)一步開發(fā)靶向TIGIT/CD96雙抗BMS-986442（AGEN1777）。擁有PD-1聯(lián)合CTLA-4、PD-1聯(lián)合LAG-3療法的成功開拓，對(duì)于TIGIT抗體的雙抗及聯(lián)合療法的研發(fā)探索，自然是成功率較高的選擇。

羅氏的TIGIT抗體的研發(fā)速度是最快的，2023年8 月 23 日，羅氏制藥針對(duì) TIGIT 單抗 Tiragolumab 聯(lián)用 PD-L1 單抗一線治療 PD-L1 高表達(dá) NSCLC 的 III 期臨床試驗(yàn) Skyscraper-01 研究提供了一項(xiàng)數(shù)據(jù)更新。

羅氏官網(wǎng)公布結(jié)果

在第二次中期分析中，主要終點(diǎn)總生存期（OS）尚未成熟，Tiragolumab + Tecentriq 組的預(yù)估中位 OS 為 22.9 個(gè)月（95% CI：17.5，NE），而 Tecentriq 單藥組的中位 OS 則為 16.7 個(gè)月（95% CI：14.6，20.2），風(fēng)險(xiǎn)比（HR）為 0.81（95% CI：0.63, 1.03）。該試驗(yàn)?zāi)壳叭栽谶M(jìn)行中，未對(duì)研究者與患者揭盲。羅氏將繼續(xù)這項(xiàng)研究，直至完成 OS 最終分析；同時(shí)，所有其他 Tiragolumab 臨床項(xiàng)目仍將繼續(xù)按計(jì)劃進(jìn)行。

——后PD-1時(shí)代的明星靶點(diǎn)坎坷之路——

2023年7月10日，百濟(jì)神州發(fā)布公告稱其間接全資子公司百濟(jì)神州瑞士與諾華簽署《共同終止和釋放協(xié)議》，共同終止選擇權(quán)協(xié)議，終止協(xié)議自簽署日起立即生效。根據(jù)終止協(xié)議，百濟(jì)神州瑞士重新獲得了開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化TIGIT單抗歐司珀利單抗的全部全球權(quán)利。

百濟(jì)神州官網(wǎng)顯示，歐司珀利單抗是一款針對(duì)TIGIT的在研人源化IgG1變體單克隆抗體，主要適應(yīng)癥為肺癌、肝癌、宮頸癌、食管鱗癌等。目前，歐司珀利單抗正在兩項(xiàng)全球3期臨床試驗(yàn)中進(jìn)行評(píng)估，即與百澤安聯(lián)合用藥治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的AdvanTIG-301（NCT04866017）和AdvanTIG-302（NCT04746924）研究。

百濟(jì)神州將繼續(xù)推進(jìn)歐司珀利單抗與抗PD-1抗體替雷利珠單抗聯(lián)合用于治療PD-L1高表達(dá)且無(wú)致敏EGFR突變或ALK易位的一線局部晚期、不可切除或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的III期AdvanTIG-302試驗(yàn)的患者入組。由于治療方式發(fā)生變化，公司將停止一項(xiàng)比較歐司珀利單抗聯(lián)合替雷利珠單抗與度伐利尤單抗在治療同步放化療（cCRT）后III期不可切除NSCLC患者的III期AdvanTIG 301試驗(yàn)。公司將仔細(xì)評(píng)估所有可用數(shù)據(jù)，為未來(lái)歐司珀利單抗的開發(fā)提供支持。

一時(shí)之間，將TIGIT這個(gè)曾經(jīng)后PD-1時(shí)代的明星靶點(diǎn)的前途又蒙上一層陰影。我們細(xì)數(shù)下最近有關(guān)TIGIT靶點(diǎn)的快訊和研究匯總。

——TIGIT丨2023 ASCO 快訊——

標(biāo)題

• MORPHEUS-Liver （NCT04524871）研究結(jié)果：Ib/II 期研究評(píng)估 Tiragolumab (tira) 與阿替利珠單抗?(atezo) 和貝伐珠單抗 (bev) 聯(lián)合治療不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌 (uHCC) 患者（#4010）
  

研究背景

• 肝癌是近年來(lái)免疫治療突破最多的實(shí)體瘤領(lǐng)域之一，最為經(jīng)典的聯(lián)合方案為阿替利珠單抗（T 藥）聯(lián)合貝伐珠單抗的組合方案（IMbrave150 研究），首次頭對(duì)頭打敗了索拉非尼對(duì)于肝癌的壟斷統(tǒng)治地位，成為aHCC系統(tǒng)治療的新標(biāo)準(zhǔn)。而人類對(duì)于腫瘤治療療效的追求是永無(wú)止境的。為了進(jìn)一步探索治療效果，羅氏開啟了MORPHEUS 研究，以評(píng)估?Tiragolumab (tira)的加入能夠?qū)+A組合的療效進(jìn)一步提升。

研究方法

• 2023 ASCO大會(huì)上披露了部分?jǐn)?shù)據(jù)：既往未經(jīng)治療的 uHCC 患者隨機(jī)分配，分別接受阿替利珠單抗（1200mg IV）和貝伐珠單抗（15mg/kg IV）加或不加 Tiragolumab（600mg IV），Q3W。

主要研究終點(diǎn)為研究者ORR（?RECIST V1.1 ，研究者評(píng)估），次要終點(diǎn)包括 PFS 和安全性。

研究結(jié)果

• 共計(jì)有?58 例患者納入研究，隨機(jī)分為2組，分為三藥聯(lián)合組（Tiragolumab+阿替利珠單抗+貝伐珠單抗，N=40）、雙藥聯(lián)合組（阿替利珠單抗+貝伐珠單抗，N=18）。

• 截至 2022 年 11 月 28 日，三藥聯(lián)合組和雙藥聯(lián)合組的中位隨訪時(shí)間分別為 14.0 個(gè)月和 11.8 個(gè)月，?ORR 分別為 42.5% vs 11.1%。mPFS 分別為 11.1 個(gè)月（95% CI: 8.2–NE）vs 4.2 個(gè)月（95% CI: 1.6–7.4），HR 0.42（95% CI: 0.22–0.82）。安全性方面，對(duì)于 tira 組和對(duì)照組，3/4 級(jí)治療相關(guān)不良反應(yīng)（TRAEs）分別為 27.5% vs 33.3%，AEs 導(dǎo)致的治療終止分別為 22.5% vs 22.2%。

研究結(jié)論

• MORPHEUS-Liver研究表明，Tiragolumab+阿替利珠單抗+貝伐珠單抗聯(lián)合方案在晚期HCC一線治療中，相較于阿替利珠單抗+貝伐珠單抗組合，顯示出更高的 ORR、更長(zhǎng)的 PFS 且無(wú)新的安全信號(hào)，有望為 uHCC 患者提供新的一線治療方案，并支持進(jìn)一步的臨床研究。
  

在2020年ASCO會(huì)議上，羅氏也公布了II期CITYSCAPE的結(jié)果。

數(shù)據(jù)顯示效果喜人：入組135名患者隨機(jī)分配給PA組（n=68）和TA組（n=67）。截止至2019年6月30日，中位隨訪時(shí)間為5.9個(gè)月，TA組比PA組的ORR（31.3% vs 16.2%）和mPFS（5.4個(gè)月 vs 3.6個(gè)月）有改善。藥物聯(lián)用后，ORR翻了近一倍，并且在PD-L1高表達(dá)的患者亞組中，ORR達(dá)到了55.2%。

安全性方面，PA組和TA組的TRAEs（治療相關(guān)不良事件）發(fā)生率分別為72%和80.6%，其中≥3級(jí)TRAEs分別占19.1%和14.9%，導(dǎo)致停藥的AEs分別為10.3%和7.5%。這說明藥物聯(lián)用，并沒有給患者造成額外的不良反應(yīng)負(fù)擔(dān)。

結(jié)論：與抗PD-1單抗阿替利珠單藥相比，tiragolumab聯(lián)合阿替利珠單抗顯著改善ITT組中的ORR和PFS，具有臨床意義，同時(shí)兩者的安全性相似。未來(lái)這種療法能否挺近一線治療非小細(xì)胞肺癌，仍需要PFS和OS的長(zhǎng)期數(shù)據(jù)來(lái)支持。

幾家歡喜幾家愁，在此次ASCO大會(huì)上，Gilead Sciences，Inc.和Arcus Biosciences，Inc.公布了他們的實(shí)驗(yàn)性癌癥免疫治療組合的第二階段研究的最新結(jié)果，引發(fā)了醫(yī)學(xué)界的進(jìn)一步辯論和猜測(cè)?？筎IGIT/抗PD-L1組合被定位為非小細(xì)胞肺癌癌癥的潛在一線治療方案，在12月發(fā)布的初始數(shù)據(jù)中，反應(yīng)喜憂參半。周六在美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）會(huì)議上發(fā)表的最新分析報(bào)告稱，與之前的更新相比，無(wú)進(jìn)展生存率較低，這引發(fā)了人們對(duì)這項(xiàng)備受關(guān)注的臨床試驗(yàn)的質(zhì)疑。

此外，就算拋開單藥對(duì)比，三聯(lián)療法和二聯(lián)療法之間似乎也并沒有太大差異，甚至更糟，這不禁讓人懷疑三聯(lián)療法的必要性。這也是既往TIGIT靶點(diǎn)一波三折的命運(yùn)所在。

2022年3月29日，基因泰克宣布PD-L1+TIGIT+化療聯(lián)合治療小細(xì)胞肺癌的三期臨床SHYSCRAPER-02沒有達(dá)到無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）的主要終點(diǎn)。這也是全球首個(gè)TIGIT三期臨床失敗。為TIGIT的競(jìng)爭(zhēng)賽道蒙上了一層陰影。但正如單用棄子，聯(lián)用王者丨LAG-3+PD-1抗體聯(lián)合療法獲FDA批準(zhǔn)上市一文提到的LAG3靶點(diǎn)，也是屢遭挫折之后的涅槃重生。

• 2022年5月11日，羅氏宣布，TIGIT抑制劑Tiragolumab聯(lián)合PD-L1抑制劑阿替利珠單抗（Atezolizumab）vs.?阿替利珠單抗單藥一線治療PD-L1高表達(dá)局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的III期SKYSCRAPER-01研究未達(dá)到無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）的共同主要終點(diǎn)。在首次分析中，另一個(gè)共同主要終點(diǎn)總生存期 (OS) 尚未成熟，羅氏表示該研究將繼續(xù)進(jìn)行，直到下一次按指定計(jì)劃的分析。

• 2022年3月29日，羅氏/基因泰克宣布PD-L1+TIGIT+化療聯(lián)合治療小細(xì)胞肺癌的三期臨床SHYSCRAPER-02沒有達(dá)到無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）的主要終點(diǎn)。

兩項(xiàng)研究PFS的失利，確實(shí)將TIGIT這個(gè)靶點(diǎn)蒙上了研發(fā)的黑影，也讓人好奇默沙東的進(jìn)度如何。

默沙東全速推動(dòng)TIGIT和PD-1III期試驗(yàn)布局

截止到2022年3月，默沙東已經(jīng)注冊(cè)了四項(xiàng)抗PD-1單抗+抗TIGIT單抗聯(lián)合治療的三期臨床研究。

適應(yīng)癥方面，以非小細(xì)胞肺癌為主，羅氏、默沙東、百濟(jì)神州同時(shí)覆蓋IV期NSCLC和III期NSCLC。羅氏同時(shí)擴(kuò)展到食管癌、小細(xì)胞肺癌（此次失敗的三期臨床）等更多瘤種。小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域，原本就是經(jīng)常失利的癌種，不知道之后的各項(xiàng)研究進(jìn)展如何。

——國(guó)內(nèi)企業(yè)快訊——

君實(shí)生物

2020年1 月 10 日晚，君實(shí)生物宣布與 Coherus 擴(kuò)大腫瘤免疫領(lǐng)域合作，Coherus 已啟動(dòng)行使 JS006（君實(shí)生物自主研發(fā)的抗 TIGIT 單抗）在美國(guó)和加拿大的許可選擇權(quán)的程序。Coherus 將向君實(shí)生物支付 3500 萬(wàn)美元首付款，最高達(dá) 2.55 億美元的開發(fā)、申報(bào)和銷售里程碑付款，以及產(chǎn)品銷售凈額 18% 的銷售分成。預(yù)計(jì)交易將在適用法律要求的政府手續(xù)完畢后完成。

百濟(jì)神州

2020年12月30日，據(jù)CDE官網(wǎng)臨床默示許可欄公示：百濟(jì)神州的TIGIT單克隆抗體BGB-A1217獲批了三項(xiàng)臨床適應(yīng)癥，分別為晚期鼻咽癌、食管鱗狀細(xì)胞癌、宮頸癌。

2021 年末，百濟(jì)神州也與 PD-1 合作伙伴諾華擴(kuò)大了合作，諾華以潛在總額超過 28 億美元的價(jià)格獲得了百濟(jì)的在研 TIGIT 抑制劑 ociperlimab 在美國(guó)、加拿大、墨西哥、歐盟成員國(guó)、英國(guó)、挪威、瑞士、冰島、列支敦士登、俄羅斯和日本進(jìn)行開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化的選擇權(quán)。

康方生物

康方生物的 AK127 首次在國(guó)內(nèi)申報(bào)臨床，該藥同樣是一款 TIGIT 單抗。不過該藥此前已經(jīng)在國(guó)外啟動(dòng) I 期臨床。2021 年 10 月 22 日，康方生物宣布 AK127 聯(lián)合 PD-1/CTLA-4 雙抗 AK104 治療晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤的 I 期臨床試驗(yàn)在澳大利亞完成首例患者給藥。

來(lái)自：CDE 官網(wǎng)

目前全球尚無(wú)TIGIT抗體獲批上市，有十余款TIGIT抗體進(jìn)入臨床。國(guó)際制藥巨頭Roche，BMS，MSD等在這一靶點(diǎn)領(lǐng)域有管線布局。但該靶點(diǎn)也有不少企業(yè)放棄研發(fā)，是一個(gè)較為有爭(zhēng)議的靶點(diǎn)。下面具體介紹下。

——TIGIT介紹——

TIGIT信息

英文名稱：T cell immunoglobulin and ITIM domains上市藥物數(shù)量：0中文名稱：T細(xì)胞免疫球蛋白ITIM結(jié)構(gòu)域臨床藥物數(shù)量：8靶點(diǎn)別稱：VSTM3，，VSIG9，TIGIT最高研發(fā)階段：臨床三期

TIGIT抑制劑機(jī)制

TIGIT-PVR信號(hào)通路（來(lái)源：Cancer Cell. 2014;26(6):923-937）

TIGIT是一種在腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞中高表達(dá)的共抑制受體，這些淋巴細(xì)胞包括效應(yīng)和調(diào)節(jié)CD4+ T細(xì)胞、效應(yīng)CD8+ T細(xì)胞以及NK細(xì)胞。TIGIT與其同源配體PVR的結(jié)合直接抑制淋巴細(xì)胞激活。TIGIT和PVR廣泛表達(dá)在不同類型的實(shí)體瘤中，說明TIGIT-PVR信號(hào)通路可能是一種主要的腫瘤免疫逃逸機(jī)制，是繼PD-1/PD-L1之后的新型免疫檢查點(diǎn)。

中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)田志剛、孫汭教授課題組曾在《NatureImmunology》雜志發(fā)表過關(guān)于TIGIT的研究成果。他們發(fā)現(xiàn)腫瘤發(fā)展過程中由于TIGIT的存在，NK細(xì)胞經(jīng)常處于耗竭狀態(tài)，而只有一小部分NK細(xì)胞表面有PD-1或CTLA-4，這意味著單純使用PD-1抑制劑并不會(huì)恢復(fù)大多數(shù)NK細(xì)胞的戰(zhàn)斗力，使用動(dòng)物模型驗(yàn)證后發(fā)現(xiàn)，抗TIGIT單抗可逆轉(zhuǎn)NK細(xì)胞耗竭并可用于多種腫瘤的免疫治療。

基于以上的機(jī)理,TIGIT靶點(diǎn)也一直有下一代免疫檢查位點(diǎn)抑制劑新貴之說,不少企業(yè)也開始涉及該靶點(diǎn)的藥物研發(fā)，尤其以羅氏的投入力度最大。同時(shí)阻斷TIGIT與PD-L1/PD-1可能產(chǎn)生協(xié)同抑制腫瘤的作用，羅氏也開始不斷探索TIGIT抑制劑與泰圣奇的聯(lián)用。

以PD-(L)1為基礎(chǔ)的聯(lián)合療法將逐漸改寫各癌種目前的一線療法已經(jīng)由理想變?yōu)榭捎|及的現(xiàn)實(shí)。

——TIGIT臨床藥物信息——

最后匯總下目前進(jìn)展較快的8款在研產(chǎn)品，以供參考。

——結(jié)語(yǔ)——

對(duì)于我們身處的做藥黃金時(shí)代，寫到最后，想了好久，不知如何結(jié)尾，對(duì)于波詭云譎的未來(lái)，充滿了未知的戰(zhàn)栗感，僅以一首詩(shī)結(jié)束本文，激勵(lì)你我吧。

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這是一個(gè)最好的時(shí)代，也是一個(gè)最壞的時(shí)代；

這是一個(gè)智慧的年代，這是一個(gè)愚蠢的年代；

這是一個(gè)信任的時(shí)期，這是一個(gè)懷疑的時(shí)期；

這是一個(gè)光明的季節(jié)，這是一個(gè)黑暗的季節(jié)；

這是希望之春，這是失望之冬；

人們面前應(yīng)有盡有，人們面前一無(wú)所有；

人們正踏上天堂之路，人們正走向地獄之門。

——《雙城記》狄更斯