全世界有大約8%的人攜帶ALDH2基因突變（主要是東亞人群），ALDH2基因突變導(dǎo)致乙醛脫氫酶2的活性大大降低，從而導(dǎo)致酒精的中間代謝產(chǎn)物乙醛的積累，進(jìn)而導(dǎo)致面部發(fā)紅等癥狀，所以攜帶ALDH2基因突變的人在喝酒或飲用含酒精飲料時(shí)，會(huì)出現(xiàn)面部發(fā)紅的癥狀。因此，喝酒臉紅的現(xiàn)象有時(shí)也被稱為“亞洲紅”。除了導(dǎo)致喝酒臉紅，之前的研究顯示，攜帶這種基因突變的人患冠狀動(dòng)脈疾病的風(fēng)險(xiǎn)顯著上升。

2023年1月25日，斯坦福大學(xué)吳慶明（Joseph C. Wu）團(tuán)隊(duì)在Science子刊Science Translational Medicine上發(fā)表了題為：SGLT2 inhibitor ameliorates endothelial dysfunction associated with the common ALDH2 alcohol flushing variant 的研究論文。

該研究表明，導(dǎo)致喝酒后面部發(fā)紅的ALDH2基因突變通過誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，從而增加冠狀動(dòng)脈疾?。–AD）風(fēng)險(xiǎn)。更重要的是，該研究還發(fā)現(xiàn)了一種已獲得FDA批準(zhǔn)上市的藥物SGLT2抑制劑Empagliflozin（恩格列凈，2型糖尿病藥物）能夠預(yù)防和治療ALDH2基因突變相關(guān)內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙。

ALDH2基因與冠狀動(dòng)脈疾病的關(guān)系

冠狀動(dòng)脈疾病(CAD)是全球死亡的主要原因，每年約900萬人死亡，且CAD的全球患病率正在上升。CAD是一種由多種遺傳和環(huán)境因素相互作用引起的復(fù)雜疾病。通過全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)，已有數(shù)百個(gè)基因組位點(diǎn)與CAD相關(guān)。乙醛脫氫酶2 (ALDH2)基因中的單核苷酸多態(tài)性(SNP) ALDH2*2，也稱為rs671，與正常的ALDH2*1等位基因相比，導(dǎo)致谷氨酸在504位取代賴氨酸(E504K)，從而改變了底物對ALDH2催化活性位點(diǎn)的訪問。ALDH2是酒精代謝第二步中的關(guān)鍵酶。它在解毒有毒的醛，如氧化應(yīng)激衍生的醛和酒精衍生的乙醛中至關(guān)重要。ALDH2*2攜帶者降低了ALDH2酶活性，這種缺乏與各種神經(jīng)、心血管和皮膚疾病有關(guān);藥物代謝異常。最近一項(xiàng)對12項(xiàng)病例-對照研究(3305例病例和5016例對照)的薈萃分析顯示，ALDH2*2與CAD風(fēng)險(xiǎn)增加48%相關(guān)。

然而，迄今為止，ALDH2*2與CAD發(fā)病之間的潛在機(jī)制仍不清楚，這為預(yù)防和治療ALDH2*2相關(guān)的CAD創(chuàng)造了障礙。此外，飲酒是冠心病的一個(gè)眾所周知的危險(xiǎn)因素。盡管在非亞洲人的研究中，乙醇不是導(dǎo)致CAD的主要因素，但它可能對亞洲血統(tǒng)的ALDH2*2攜帶者有重大影響。因此，確定ALDH2*2和飲酒對CAD的聯(lián)合影響，以制定預(yù)防策略，降低ALDH2*2攜帶者的CAD風(fēng)險(xiǎn)是很重要的。

文獻(xiàn)主要內(nèi)容

內(nèi)皮細(xì)胞(ECs)是血管壁的重要組成部分，通過調(diào)節(jié)血管張力和結(jié)構(gòu)在維持心血管穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用。EC功能障礙涉及多種人類心血管疾病。冠狀動(dòng)脈EC功能障礙發(fā)生在CAD發(fā)展的早期，可影響疾病的所有階段，從發(fā)病到動(dòng)脈粥樣硬化性血栓并發(fā)癥。ALDH2*2通過核因子κB (nuclear factor κB，NF-κB)、c-Jun和絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)通路增加炎癥與EC功能障礙相關(guān)；通過二甲基精氨酸二甲胺水解酶-1 (dimethylarginine dimethylaminohydrolase-1，DDAH1)和不對稱二甲基精氨酸(asymmetric dimethylarginine，ADMA)途徑減少一氧化氮(NO)的產(chǎn)生，以及通過活性氧(ROS)和有毒醛如4-羥基壬烯醛(4-hydroxynonenal，4-HNE)增加氧化損傷。然而，ALDH2*2引起EC功能障礙的具體機(jī)制尚不清楚。

在這項(xiàng)研究中，研究人員利用內(nèi)皮功能的臨床評估顯示，攜帶ALDH2*2的人類參與者在輕度飲酒后表現(xiàn)出血管舒張受損。利用人誘導(dǎo)的多能干細(xì)胞來源的ECs (induced pluripotent stem cell–derived ECs, iPSC-ECs)和CRISPR-Cas9校正的ALDH2*2 iPSC-ECs，研究在體外模擬了ALDH2*2誘導(dǎo)的EC功能障礙，結(jié)果顯示氧化應(yīng)激和炎癥標(biāo)志物增加，一氧化氮(nitric oxide，NO)產(chǎn)生和管形成能力下降，乙醇暴露進(jìn)一步加劇了這一情況。隨后發(fā)現(xiàn)鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑(sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors, SGLT2i)，如empagliflozin緩解了ALDH2*2相關(guān)的EC功能障礙。

圖1. ALDH2*2與冠狀動(dòng)脈疾病(CAD)密切相關(guān)，并誘導(dǎo)內(nèi)皮功能障礙（圖源自 Science Translational Medicine ）

通過對ALDH2*2敲入小鼠的研究進(jìn)一步證明，empagliflozin可在體內(nèi)減弱ALDH2*2介導(dǎo)的血管功能障礙。在機(jī)制上，empagliflozin抑制Na+/H+-交換器1 (Na+/H+-exchanger 1, NHE-1)，激活A(yù)KT激酶和內(nèi)皮NO合成酶(endothelial NO synthase, eNOS)通路，改善ALDH2*2誘導(dǎo)的EC功能障礙。

圖2. Empagliflozin通過NHE-1/AKT/eNOS通路改善ALDH2*2相關(guān)內(nèi)皮功能障礙（圖源自 Science Translational Medicine ）

總體而言，這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)即使少量飲酒也會(huì)損害ALDH2*2等位基因人類參與者的內(nèi)皮功能。Empagliflozin通過抑制NHE-1活性和恢復(fù)AKT和eNOS信號(hào)，在體外和小鼠實(shí)驗(yàn)中改善了這種功能障礙。鑒于內(nèi)皮在血管功能中的重要作用，這些結(jié)果表明，靶向ALDH2*2活性及其下游效應(yīng)可能是限制ALDH2*2攜帶者血管疾病的有效策略。