——“模塊化”的化學(xué)方法讓合成以蛋白為靶標(biāo)的復(fù)雜小分子更加簡(jiǎn)單

? ? 研究蛋白質(zhì)和核酸的結(jié)構(gòu)可以帶來(lái)的好處之一，就是讓我們能夠找到控制它們的法子——或是用抑制劑阻礙它們的功能，或是以并非天然存在的化學(xué)基團(tuán)修飾它們。這就是“結(jié)構(gòu)導(dǎo)向的藥物研發(fā)”策略的基礎(chǔ)，許多現(xiàn)在正在使用的重要療法都是經(jīng)它指引而發(fā)現(xiàn)的。然而，藥物研發(fā)之路上從來(lái)不乏高難度挑戰(zhàn)。比方說(shuō)，生物大分子的構(gòu)造無(wú)不復(fù)雜精巧，能跟它們結(jié)合的小分子往往也長(zhǎng)得奇形怪狀，不好對(duì)付。今年榮獲諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)的三位教授研究的是一種“模塊化”的化學(xué)方法，這方法恰巧能幫研究者們合成出各式各樣外形和性質(zhì)滿足實(shí)用需求的分子。

分子樂(lè)高

? ? 在點(diǎn)擊化學(xué)（click chemistry）的世界里，合成特定分子的方法是把一個(gè)個(gè)“模塊”分子拼在一起。這個(gè)拼法的要義在于發(fā)現(xiàn)像這樣的基團(tuán)：它們?cè)谕ǔl件下沒(méi)什么反應(yīng)活性，但條件一合適就能一塊兒“點(diǎn)擊”，連在一起。Sharpless和Mendal的實(shí)驗(yàn)室各自獨(dú)立發(fā)現(xiàn)，疊氮基可以在銅的催化下與炔基發(fā)生反應(yīng)，產(chǎn)生一個(gè)非常有特點(diǎn)的五元環(huán)——三氮唑，進(jìn)而將含有這兩個(gè)基團(tuán)的化合物連接起來(lái)。

讓酶自己選

? ? Sharpless的實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)了另一個(gè)讓人直呼鵝妹子嚶的事實(shí)，那就是有個(gè)酶能在沒(méi)有銅的條件下催化與上段最后所述一模一樣的反應(yīng)。在這種情況下，兩個(gè)反應(yīng)物分子一起與蛋白質(zhì)結(jié)合，讓疊氮基和炔基靠近，從而促進(jìn)反應(yīng)發(fā)生。在他們堪稱經(jīng)典的實(shí)驗(yàn)中，他們向乙酰膽堿酯酶提供成對(duì)的前體分子，組成這些“雙人組”的成員千奇百怪，唯一的共同點(diǎn)是一個(gè)含疊氮基、一個(gè)含炔基。最后他們發(fā)現(xiàn)，乙酰膽堿酯酶只會(huì)把那對(duì)最“合適”的前體分子連在一起。就用這個(gè)方法，他們讓酶自己造出了一個(gè)抑制劑，它與酶結(jié)合的強(qiáng)度勝過(guò)其他所有非共價(jià)結(jié)合的抑制劑（也就是上圖中的分子，來(lái)自PDB ID 1q83）。像這樣的反應(yīng)當(dāng)然也能在活細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行，用來(lái)把探針、感受器之類的東西連接在某個(gè)蛋白質(zhì)上。Bertozzi的實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)了一系列對(duì)活細(xì)胞比較友好的點(diǎn)擊反應(yīng)，比方說(shuō)去掉前述反應(yīng)中有毒的銅催化劑，代以將炔基埋在一個(gè)緊繃的環(huán)結(jié)構(gòu)之中。

奇形怪狀

? ? 點(diǎn)擊化學(xué)已經(jīng)成為了在合成化學(xué)工具箱里占據(jù)核心地位的利器。它經(jīng)常被用在組合化學(xué)——把各種各樣的模塊拼成各種各樣的構(gòu)型，而后快速檢測(cè)所有產(chǎn)物以確定誰(shuí)最好用——當(dāng)中，也可以成為某種靶向策略的一部分，把研究者們夢(mèng)想中的分子變成現(xiàn)實(shí)。這邊展示的分子（PDB ID 3cyu）是個(gè)被專門(mén)設(shè)計(jì)出來(lái)的“生物感受器”（biosensor）。位處圖片上部的球形穴番（cryptophane）一方面帶有點(diǎn)擊反應(yīng)所需的炔基，另一方面能夠捕獲氙原子，可以作為MRI的造影劑。下面含有疊氮基的分子負(fù)責(zé)特異結(jié)合，它的目標(biāo)是碳酸酐酶II。

探索結(jié)構(gòu)：點(diǎn)擊化學(xué)與酶抑制劑

? ? 疊氮基和炔基之間發(fā)生的點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)可能產(chǎn)生兩種造型略微不同的三氮唑，分別叫做反式（anti）和順式（syn），至于產(chǎn)生的是哪個(gè)主要取決于兩個(gè)反應(yīng)物發(fā)生反應(yīng)時(shí)的“姿態(tài)”。銅作催化劑時(shí)，產(chǎn)生的大多數(shù)三氮唑都是反式的，就是說(shuō)兩個(gè)前體分子的其余部分從五元環(huán)上伸向相反的方向（PDB ID 1q84）。然而在上述的乙酰膽堿酯酶催化的情況下，大多數(shù)前體都肩靠肩地形成順式的三氮唑（PDB ID 1q83）。不出意料，生化檢驗(yàn)顯示，順式產(chǎn)物對(duì)酶的親和力比反式產(chǎn)物要強(qiáng)。要想探索這兩個(gè)結(jié)構(gòu)的更多細(xì)節(jié)，請(qǐng)前往原網(wǎng)頁(yè)以查看可互動(dòng)的JSmol文件。

更多話題

1.PDB收錄有許多點(diǎn)擊反應(yīng)造就的抑制劑的結(jié)構(gòu)。你可以使用PDB高級(jí)搜索選項(xiàng)中的“化學(xué)物質(zhì)草圖工具”（Chemical Sketch Tool）查找它們。舉個(gè)例子的話，試著用上述工具搜索如下的SMILES碼：CN1C=C(C)N=N1。

2.你可以在PDB ID 5eih看到炔基/疊氮基前體物與乙酰膽堿酯酶結(jié)合的結(jié)構(gòu)。

? ? 今天的計(jì)劃本來(lái)是剪接體，沒(méi)想到這個(gè)月的月度分子出得很快（以前基本都是2號(hào)才出），恰巧又是我覺(jué)得很有趣的題材，于是就對(duì)不起剪接體啦（誤）！話說(shuō)回來(lái)，今年似乎恢復(fù)了12月必諾獎(jiǎng)的習(xí)慣，看來(lái)去年的例外真得怪TRPV1了=w=（詳見(jiàn)這篇的最后）我本人其實(shí)對(duì)合成化學(xué)的具體內(nèi)容沒(méi)太多興趣，但結(jié)構(gòu)導(dǎo)向的藥物研發(fā)很對(duì)我胃口，再說(shuō)了點(diǎn)擊化學(xué)真的很妙！讓酶自己造抑制劑的想法可以說(shuō)讓我眼前一亮（盡管對(duì)酶酶來(lái)說(shuō)可能是眼前一黑），借助點(diǎn)擊化學(xué)方法造出的千奇百怪的東西（比如本文里那個(gè)神奇的感受器）更是讓我直觀地感受到這種“分子樂(lè)高”的威力（順帶說(shuō)一句，這個(gè)比喻也妙極了）。順帶說(shuō)一句，今年化學(xué)諾獎(jiǎng)得主之一Sharpless教授在2001年就已經(jīng)得過(guò)一次諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)了，當(dāng)時(shí)讓他得獎(jiǎng)的是有關(guān)于手性催化的研究。

? ??點(diǎn)擊化學(xué)名字里的這個(gè)“click”給我的直觀印象總是近似于“豁然開(kāi)朗”、“一見(jiàn)如故”、“受歡迎”以及“配合默契”之類的意思（這些是我從牛津詞典上抄的hhhh），仿佛就是兩個(gè)平常愛(ài)答不理的分子在條件正好的時(shí)候突然間達(dá)成了共識(shí)成了好朋友~不知道為什么，好像還挺可愛(ài)的？(｀?ω?′)?

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? ? 強(qiáng)烈推薦去PDB-101官網(wǎng)查看原文，順便探索一下這個(gè)干貨滿滿的科普平臺(tái)。

作者：David S. Goodsell

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