導(dǎo)讀

本文提供了BOLD信號(hào)生理過(guò)程的總體概述(即生成生物物理模型)，包括它們?cè)谏硇畔?dòng)態(tài)因果模型(P-DCM)框架下的時(shí)間過(guò)程特征。BOLD信號(hào)主要由順磁性脫氧血紅蛋白的變化決定，而順磁性脫氧血紅蛋白的變化是氧代謝、腦血流量和腦血容量變化共同作用的結(jié)果。具體來(lái)說(shuō)，本文討論了所謂的BOLD信號(hào)“瞬態(tài)”的生理起源，包括初始過(guò)沖，穩(wěn)態(tài)激活和刺激后下沖。在BOLD信號(hào)的生成模型中，錯(cuò)誤的生理假設(shè)可能導(dǎo)致有關(guān)局部神經(jīng)元活動(dòng)和腦區(qū)之間有效連接的錯(cuò)誤推斷。此外，本文介紹了最近的層狀BOLD信號(hào)模型，該模型將P-DCM擴(kuò)展到皮層深度分辨率的BOLD信號(hào)，從而允許使用高分辨率fMRI數(shù)據(jù)來(lái)確定層狀神經(jīng)元的活動(dòng)。

前言

典型功能神經(jīng)成像實(shí)驗(yàn)的目標(biāo)是繪制出受試者在執(zhí)行任務(wù)、經(jīng)歷感官刺激或處于靜息狀態(tài)時(shí)的神經(jīng)元激活模式。在MRI中，應(yīng)用最廣泛的對(duì)比是血氧水平依賴(BOLD)信號(hào)。它源自血管系統(tǒng)，因此是神經(jīng)元活動(dòng)的間接反映。BOLD信號(hào)通常使用一般線性模型(GLM)進(jìn)行分析，用所謂的設(shè)計(jì)矩陣(即，與標(biāo)準(zhǔn)血流動(dòng)力學(xué)反應(yīng)函數(shù)(HRF)卷積的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì))回歸每個(gè)體素的時(shí)間進(jìn)程。這種方法產(chǎn)生了整個(gè)大腦BOLD活動(dòng)的空間統(tǒng)計(jì)地圖。

BOLD信號(hào)也用于推斷功能連接和有效連接。功能連接被簡(jiǎn)單地定義為靜息狀態(tài)下體素時(shí)間進(jìn)程的(瞬時(shí))相關(guān)性。也就是說(shuō)，在靜息狀態(tài)下，具有高度BOLD時(shí)間序列相關(guān)性的兩個(gè)腦區(qū)被假定為在神經(jīng)元水平上存在功能連接，并屬于同一認(rèn)知網(wǎng)絡(luò)。因此，它隱含地假設(shè)在BOLD信號(hào)中觀察到的所有變化都源自神經(jīng)元，并且在功能連接的神經(jīng)元中同步發(fā)生。

相比之下，有效連接被定義為一個(gè)大腦區(qū)域?qū)α硪粋€(gè)大腦區(qū)域產(chǎn)生的因果影響。最突出的有效連接方法是動(dòng)態(tài)因果模型(DCM)。DCM利用局部生成生物物理模型描述了從神經(jīng)元活動(dòng)到BOLD信號(hào)的事件鏈，以及在神經(jīng)元水平上將不同腦區(qū)之間因果關(guān)聯(lián)的圖形模型。在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中，圖形模型表示關(guān)于大腦如何處理某些任務(wù)的特定認(rèn)知假設(shè)。DCM可以看作是GLM的擴(kuò)展，其中包含了興趣區(qū)域(ROIs)之間的交互項(xiàng)。因此，從生理和認(rèn)知的角度來(lái)看，它比GLM更現(xiàn)實(shí)可行，因?yàn)榇碳げ⒉恢苯舆M(jìn)入和影響體素的激活，而是通過(guò)平行和分層的途徑，這可以用圖形來(lái)表示。

BOLD反應(yīng)的現(xiàn)象學(xué)

任務(wù)期間的BOLD信號(hào)與基線相比具有一些特征性的時(shí)間波動(dòng)，也稱(chēng)為“瞬態(tài)”：它相對(duì)于神經(jīng)元活動(dòng)緩慢增加，并在4-10s后達(dá)到最大值。在刺激結(jié)束后，通常會(huì)觀察到刺激后的下沖(見(jiàn)圖1)。此外，還可能存在其他較少研究的瞬態(tài)：刺激開(kāi)始和結(jié)束時(shí)的增加、初始過(guò)沖和BOLD負(fù)反應(yīng)。在極少數(shù)情況下，會(huì)觀察到BOLD信號(hào)的“初始下降”。刺激誘發(fā)的BOLD反應(yīng)在受試者、腦區(qū)甚至相鄰體素之間的振幅和時(shí)間進(jìn)程上都有可能不同。

BOLD信號(hào)是復(fù)雜的生理和物理過(guò)程的結(jié)果，取決于許多生理因素，例如基線血氧和容量，以及MRI采集參數(shù)(如回波時(shí)間、磁場(chǎng)強(qiáng)度和脈沖序列)。因此，這些BOLD信號(hào)瞬態(tài)在其生理起源方面是模糊的，這使得數(shù)據(jù)的解釋更加困難。然而，這些經(jīng)常被忽視的瞬態(tài)(例如，初始過(guò)沖和刺激后的下沖)可以提供關(guān)于神經(jīng)元和血管反應(yīng)復(fù)雜性的有趣見(jiàn)解，這些見(jiàn)解可用于研究腦生理學(xué)和統(tǒng)計(jì)腦圖之外的信息加工。接下來(lái)，將討論與有效連接建模最相關(guān)的BOLD信號(hào)瞬態(tài)的生理特征和起源。

刺激期間BOLD信號(hào)增加

由于脫氧血紅蛋白(dOHb)具有順磁性，因此血氧的變化會(huì)改變血液的磁化率，這可以通過(guò)T2和T2*加權(quán)MRI序列(分別為自旋回波和梯度回波fMRI)檢測(cè)到。需要注意的是，順磁性dOHb引起的血管磁化率變化會(huì)導(dǎo)致血管內(nèi)和周?chē)馁|(zhì)子移相。因此，盡管BOLD信號(hào)是由血管內(nèi)變化引起的，但它同時(shí)具有血管內(nèi)和血管外的MRI信號(hào)貢獻(xiàn)。

神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活與氧化代謝(腦氧代謝率(CMRO2))的變化有關(guān)，氧化代謝增加了dOHb的含量(即血氧降低)，并增加了磁化率。含有dOHb的血管的腦血容量(CBV)變化也會(huì)增加dOHb的含量。因此，CMRO2和CBV對(duì)產(chǎn)生的BOLD信號(hào)具有類(lèi)似的影響。然而，隨著腦血流量(CBF)的增加，從動(dòng)脈流入的含氧血會(huì)過(guò)度補(bǔ)償dOHb的增加。因此，CMRO2、CBV和CBF的聯(lián)合作用導(dǎo)致dOHb整體降低，血氧增加(即BOLD信號(hào))(圖2)。

重要的是，這些生理和物理變量的不同組合(例如，由于血管密度、神經(jīng)血管耦合或磁場(chǎng)強(qiáng)度的差異)可以導(dǎo)致相同的BOLD信號(hào)穩(wěn)態(tài)振幅。例如，balloon和Davis模型中BOLD信號(hào)方程的比例因子包含基線CBV0和磁場(chǎng)強(qiáng)度B0。因此，從高CBV0體素中獲得的低B0的BOLD數(shù)據(jù)可以具有與從低CBV0中獲得的高B0體素相同的BOLD信號(hào)靈敏度。

block設(shè)計(jì)的初始過(guò)沖

在許多fMRI數(shù)據(jù)集中，在信號(hào)達(dá)到一個(gè)新的穩(wěn)態(tài)值之前，可以觀察到持續(xù)刺激期間的初始過(guò)沖(見(jiàn)圖1)。這種過(guò)沖通常被解釋為神經(jīng)元的起源。然而，如果靜脈的CBV變化緩慢并在CBF已經(jīng)達(dá)到穩(wěn)態(tài)后繼續(xù)增加，即使在沒(méi)有神經(jīng)適應(yīng)的情況下，也會(huì)出現(xiàn)初始過(guò)沖。因此，在過(guò)沖后達(dá)到一個(gè)新的穩(wěn)態(tài)值可能同時(shí)具有來(lái)自神經(jīng)元和血管的貢獻(xiàn)。

正如在電生理學(xué)中所觀察到的，持續(xù)的刺激也可以引起一些神經(jīng)元群的相反應(yīng)(見(jiàn)圖2和圖3)。例如，Harms和Melcher(2003)的研究證明，聽(tīng)覺(jué)皮層中相同的fMRI體素可以根據(jù)音調(diào)頻率(表明相反應(yīng)的神經(jīng)元起源)做出短暫或持續(xù)的反應(yīng)。模擬結(jié)果表明，這些相位反應(yīng)極有可能是由神經(jīng)元引起的(見(jiàn)圖4)。Bandettini及其同事(2012)證明，在平均大量的實(shí)驗(yàn)run后，大腦的大部分都會(huì)對(duì)刺激做出反應(yīng)，許多體素表現(xiàn)出onset和offset反應(yīng)。因此，相同的物理刺激可能會(huì)引起不同類(lèi)型的反應(yīng)。在模擬BOLD信號(hào)時(shí)，必須考慮給定刺激范式下不同的神經(jīng)元反應(yīng)。

刺激后下沖一個(gè)常見(jiàn)的現(xiàn)象是(尤其是在感覺(jué)區(qū)域)，BOLD信號(hào)在刺激結(jié)束后下降到基線以下，稱(chēng)為刺激后下沖（“fMRI中最具爭(zhēng)議的問(wèn)題之一”），這可能需要較長(zhǎng)的時(shí)間才能恢復(fù)到基線(＞30s)(見(jiàn)圖1)。眾所周知，BOLD信號(hào)在刺激后下沖的持續(xù)時(shí)間和幅度取決于刺激類(lèi)型和持續(xù)時(shí)間。值得注意的是，在視覺(jué)區(qū)域V1中(作為對(duì)閃爍棋盤(pán)刺激的主要反應(yīng)區(qū)域)，某些受試者的刺激后下沖幾乎與刺激期間的正向BOLD反應(yīng)一樣大(參見(jiàn)圖5底圖和圖3)。

目前對(duì)fMRI信號(hào)的刺激后下沖有三種不同的、非排他性解釋(參見(jiàn)圖2)：

(1)靜脈CBV升高導(dǎo)致每體素的脫氧血紅蛋白含量增加：含有大部分dOHb的靜脈CBV恢復(fù)基線的速度比CBF慢得多。Windkessel-Balloon模型描述了靜脈CBV的緩慢演變過(guò)程，并基于靜脈血管的擴(kuò)張性，將CBV的長(zhǎng)時(shí)間調(diào)節(jié)常數(shù)視為血管的生物力學(xué)特性。

(2)氧合血紅蛋白的輸送減少：CBF在刺激終止后降至基線以下，這可能是由于刺激后神經(jīng)元抑制或興奮-抑制平衡活動(dòng)的減少所致。CBF假說(shuō)認(rèn)為fMRI信號(hào)的下沖具有神經(jīng)元起源，這與動(dòng)物的侵入性電生理觀察相一致：動(dòng)作電位和局部場(chǎng)電位通常在刺激結(jié)束后降低。神經(jīng)元活動(dòng)的時(shí)間進(jìn)程以及CBF對(duì)fMRI信號(hào)下沖的貢獻(xiàn)是可變的，因此反映的是活躍的組織過(guò)程，而不是繼發(fā)性血管動(dòng)態(tài)。因此，下沖可以提供與刺激期間主要的正向fMRI反應(yīng)不同的大腦功能信息。

(3)脫氧血紅蛋白的持續(xù)產(chǎn)生：CBF先于CMRO2恢復(fù)至基線水平；也就是說(shuō)，在刺激期結(jié)束后，氧氣仍然被消耗。因此，氧攝取超過(guò)刺激前的基線水平，產(chǎn)生短暫的缺氧。這也是一種生理上合理的情況，因?yàn)榻】凳茉囌叩纳窠?jīng)血管耦合在很大程度上獨(dú)立于氧代謝，因此，血流動(dòng)力學(xué)和神經(jīng)元活動(dòng)的代謝反應(yīng)原則上可以解耦聯(lián)。然而，目前只有間接的MRI數(shù)據(jù)，而沒(méi)有直接的氧代謝動(dòng)態(tài)數(shù)據(jù)來(lái)支持這一假設(shè)。因此，刺激后CMRO2升高的概念可用以替代CBV持續(xù)升高的解釋或CBF失活作為fMRI下沖的原因。

總而言之，BOLD信號(hào)生成模型必須捕獲以下實(shí)驗(yàn)觀察結(jié)果：

①神經(jīng)元活動(dòng)(即fMRI背景下的局部場(chǎng)電位(LFP))的時(shí)間進(jìn)程可以根據(jù)刺激和腦區(qū)的不同而具有不同的形狀。對(duì)于block設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)，適應(yīng)性和刺激后抑制引起的初始過(guò)沖通常是LFP的觀測(cè)特征。

②由于balloon效應(yīng)，靜脈中的CBV在刺激期間增加，而在刺激后下降的速度比CBF慢得多。這與長(zhǎng)時(shí)間刺激尤其相關(guān)。因此，在短時(shí)間刺激下，靜脈中的CBV變化較小，并且總的CBV變化主要由毛細(xì)血管前阻力血管主導(dǎo)。

③BOLD信號(hào)的初始過(guò)沖和刺激后下沖可以同時(shí)具有神經(jīng)元和血管的貢獻(xiàn)。這兩種貢獻(xiàn)都隨刺激特征(例如刺激持續(xù)時(shí)間和強(qiáng)度)的變化而變化。

最近引入的P-DCM是一種DCM變體，它可以模擬這些觀察結(jié)果(即可能與神經(jīng)元和血管有關(guān)的可變神經(jīng)元反應(yīng)、balloon效應(yīng)、BOLD信號(hào)過(guò)沖和下沖)。它基于質(zhì)量守恒原理，由圖4所示組成：(1)該模型將局部神經(jīng)元群分為興奮性和抑制性神經(jīng)元亞群，該模型中的興奮性時(shí)間過(guò)程模擬了觀察到的LFPs；(2)將興奮性神經(jīng)元活動(dòng)和CBF變化聯(lián)系起來(lái)的神經(jīng)血管耦合(NVC)作為前饋機(jī)制；(3)采用balloon模型來(lái)描述血流動(dòng)力學(xué)變化(即CBF-CBV解耦)；(4)BOLD信號(hào)方程將這些生理變化轉(zhuǎn)化為自旋和梯度回波fMRI信號(hào)，提供了不同的場(chǎng)強(qiáng)，最高可達(dá)16.4T。

新血流動(dòng)力學(xué)模型對(duì)有效連接的影響

P-DCM的每個(gè)生理組成部分(即興奮-抑制神經(jīng)元模型，前饋NVC和balloon效應(yīng))都可以獨(dú)立地納入或排除在生成的BOLD信號(hào)模型中，因此可以與神經(jīng)元和血管過(guò)程的替代描述相結(jié)合(例如，P-DCM中的前饋NVC可以與反饋NVC互換以創(chuàng)建DCM的新變體)。研究者通過(guò)3T視覺(jué)運(yùn)動(dòng)實(shí)驗(yàn)，考察了P-DCM的哪些組成部分相對(duì)于之前的DCM(即原始DCM和雙神經(jīng)元狀態(tài)DCM(分別為S-DCM和2S-DCM))有改善。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，P-DCM的所有生理組成部分在所有ROI的BOLD信號(hào)時(shí)間進(jìn)程中都有更好的擬合。在另一項(xiàng)研究中，研究者證明了P-DCM框架可以成功地應(yīng)用于從人類(lèi)或動(dòng)物中獲得的其他多模態(tài)數(shù)據(jù)(例如，同步采集的CBV和BOLD數(shù)據(jù)，或同步采集的LFP和BOLD數(shù)據(jù))。

錯(cuò)誤建模BOLD信號(hào)瞬態(tài)的影響Havlicek等人(2017c)研究了P-DCM確定的有效連接模式，并將其與S-DCM(和2S-DCM，此處未顯示)獲得的模式進(jìn)行了比較。要求受試者相對(duì)于左側(cè)或右側(cè)半視野刺激進(jìn)行同側(cè)或?qū)?cè)手指敲擊。在這些條件下，共有五個(gè)腦區(qū)被激活，然后進(jìn)一步分析這些腦區(qū)與不同DCMs的有效連接。結(jié)果表明，P-DCM能夠更精確地?cái)M合不同區(qū)域的時(shí)間進(jìn)程。此外，S-DCM(和2S-DCM)無(wú)法解釋BOLD信號(hào)瞬態(tài)，導(dǎo)致在單一條件下腦區(qū)之間的有效連接參數(shù)錯(cuò)誤(圖6)。通過(guò)將認(rèn)知假設(shè)表示為有效連接圖可以發(fā)現(xiàn)，此類(lèi)錯(cuò)誤可能會(huì)拒絕實(shí)際上由fMRI數(shù)據(jù)支持的認(rèn)知假設(shè)。對(duì)于block設(shè)計(jì)，S-DCM無(wú)法模擬任何顯著的初始過(guò)沖和刺激后下沖。S-DCM導(dǎo)致連接估計(jì)改變的原因是，錯(cuò)誤的內(nèi)在連接值必須考慮到由于時(shí)間過(guò)程的局部擬合不佳而導(dǎo)致的時(shí)間過(guò)程中無(wú)法解釋的方差。例如，V1的時(shí)間進(jìn)程有非常大的下沖，無(wú)法通過(guò)S-DCM中實(shí)現(xiàn)的局部血流動(dòng)力學(xué)模型來(lái)擬合。通過(guò)假設(shè)從SMA到V1的有效連接為負(fù)，可以解釋V1中的一部分下沖。相比之下，P-DCM中的血流動(dòng)力學(xué)模型能夠通過(guò)局部神經(jīng)元和血管動(dòng)力學(xué)完全解釋這一現(xiàn)象，因此，不需要額外的SMA到V1連接來(lái)準(zhǔn)確地?cái)M合數(shù)據(jù)。

如何知道BOLD信號(hào)瞬態(tài)是由局部機(jī)制誘發(fā)，而不是由遠(yuǎn)距離腦區(qū)的反饋誘發(fā)的呢？

局部觀察到的神經(jīng)元時(shí)間進(jìn)程既可以由局部過(guò)程引起，也可以由其他腦區(qū)的遠(yuǎn)程有效連接引起。因此，沒(méi)有證據(jù)表明P-DCM的興奮-抑制模型和因果連接圖在給定刺激條件下是正確的。重要的是要認(rèn)識(shí)到，統(tǒng)計(jì)學(xué)框架(如DCM中使用的框架)提供的是支持或反對(duì)特定認(rèn)知或生理假設(shè)的統(tǒng)計(jì)學(xué)證據(jù)，而不是證明。這種證明只能通過(guò)直接干預(yù)或參數(shù)記錄來(lái)提供，例如通過(guò)侵入性方法或利用直接刺激(如深部腦刺激或光遺傳學(xué))測(cè)量軸突的動(dòng)作電位。然而，S-DCM和2S-DCM不能捕獲侵入性電生理學(xué)觀察到的LFP時(shí)間進(jìn)程，也不能捕獲血流動(dòng)力學(xué)觀察結(jié)果，如CBF-CBV解耦。因此，目前P-DCM在生理學(xué)合理性和統(tǒng)計(jì)學(xué)證據(jù)方面更具優(yōu)勢(shì)，應(yīng)該作為DCM中的生成BOLD信號(hào)模型以及與DCM共享相同生理模型的建模方法，例如虛擬大腦。

層狀BOLD信號(hào)模型

梯度回波BOLD信號(hào)主要由皮質(zhì)內(nèi)上行靜脈和軟膜靜脈的信號(hào)組成。因此，BOLD信號(hào)也可以在沒(méi)有神經(jīng)元活動(dòng)變化的位置被檢測(cè)到。在大靜脈流經(jīng)的區(qū)域，該區(qū)域的神經(jīng)元活動(dòng)可能會(huì)被掩蓋，甚至被錯(cuò)誤地歸因于該區(qū)域。其中兩個(gè)突出的例子是V4和杏仁核。因此，檢查這些區(qū)域神經(jīng)元過(guò)程的研究在解釋梯度回波fMRI數(shù)據(jù)或者依賴不易出現(xiàn)此類(lèi)偽影的MRI序列時(shí)必須謹(jǐn)慎。在基于ROI的DCM中，通常會(huì)忽略相鄰體素的空間依賴性，因?yàn)檫@些體素大部分都包含在同一個(gè)ROI中。然而，對(duì)于跨皮層深度檢測(cè)認(rèn)知過(guò)程的高分辨率fMRI，BOLD信號(hào)的空間特性不可忽視。

考慮到皮質(zhì)內(nèi)上行靜脈對(duì)皮層表面的單向空間模糊，研究者提出了一個(gè)動(dòng)態(tài)層狀BOLD信號(hào)血流動(dòng)力學(xué)模型(圖7)。與P-DCM類(lèi)似，皮層深處的BOLD信號(hào)有來(lái)自局部微血管的貢獻(xiàn)。此外，dOHb在上行靜脈中的變化，將血液從各層輸送到軟腦膜靜脈，就會(huì)引發(fā)BOLD信號(hào)，而B(niǎo)OLD信號(hào)又會(huì)在神經(jīng)元活動(dòng)區(qū)域上方的各層傳遞。因此，在高分辨率梯度回波fMRI中，皮層深處的BOLD信號(hào)有來(lái)自局部微血管和上行靜脈的貢獻(xiàn)。該模型基于質(zhì)量守恒原理，用于確定跨皮層深度的空間和時(shí)間點(diǎn)擴(kuò)散函數(shù)。點(diǎn)擴(kuò)散函數(shù)允許對(duì)測(cè)量到的BOLD信號(hào)進(jìn)行“去卷積”，以獲得不受上行靜脈影響的層間BOLD信號(hào)分布。

P-DCM的局限性和未來(lái)發(fā)展方向

標(biāo)準(zhǔn)分辨率P-DCM和層狀BOLD信號(hào)模型是確定標(biāo)準(zhǔn)分辨率和高分辨率BOLD信號(hào)數(shù)據(jù)中局部神經(jīng)元活動(dòng)和遠(yuǎn)程有效連接的強(qiáng)大工具。它們可以提供關(guān)于空間和時(shí)間BOLD信號(hào)觀測(cè)的神經(jīng)元和/或血管方面的解釋。此外，P-DCM與先前的DCM變體一樣存在一些局限性，主要包括(但不限于)以下幾點(diǎn)：a）對(duì)于復(fù)雜的自然刺激(如觀看電影)，有效連接可能會(huì)在run中發(fā)生變化；b）隨著ROIs數(shù)量的增加，可能的連接數(shù)量會(huì)呈指數(shù)級(jí)增長(zhǎng)，計(jì)算時(shí)間也會(huì)大大增加，因此DCM研究中所考察的ROIs數(shù)量受到了限制(通常＜6個(gè)ROIs)；c）通常情況下，ROIs在代表特定認(rèn)知假設(shè)的圖形模型中彼此相關(guān)；然而，在一個(gè)ROI中，一部分腦區(qū)的體素子集或神經(jīng)元亞群可能與其他腦區(qū)具有不同的有效連接性。因此，需要確定并考慮ROI內(nèi)獨(dú)立計(jì)算單元數(shù)量的探索性方法；d）P-DCM尚未應(yīng)用于靜息態(tài)數(shù)據(jù)；原則上，用于確定靜息態(tài)有效連接的隨機(jī)或頻譜DCM的統(tǒng)計(jì)框架可以與新的P-DCM方法輕松結(jié)合；e）P-DCM中的神經(jīng)元模型尚未得到同步電生理和fMRI數(shù)據(jù)的充分驗(yàn)證。

此外，層狀BOLD信號(hào)模型的另一個(gè)局限性是，每個(gè)皮層深度都使用獨(dú)立的興奮-抑制模型進(jìn)行建模。然而，興奮性和抑制性神經(jīng)元覆蓋并分支在幾層中。因此，即使MUAs和LFPs主要分別由局部動(dòng)作電位和膜電位產(chǎn)生，但建模必須考慮神經(jīng)元的柱狀和層狀環(huán)路。所謂的典型微環(huán)路模型被認(rèn)為代表了新皮層中局部神經(jīng)元群的回路，并且可以很容易地與P-DCM的其他組成部分(即局部前饋NVC和balloon效應(yīng))相結(jié)合。描述層狀神經(jīng)元模型也是探索新型層狀BOLD信號(hào)建模的一種方法。然而，為了測(cè)試這種方法相對(duì)于P-DCM的興奮-抑制神經(jīng)元模型的有效性和統(tǒng)計(jì)優(yōu)勢(shì)，需要對(duì)電生理學(xué)和BOLD信號(hào)進(jìn)行高時(shí)空測(cè)量。可以想象的是，典型微環(huán)路模型不一定適用于整個(gè)大腦。未來(lái)可能會(huì)使用基于組織學(xué)數(shù)據(jù)(如BigBrain)，以及神經(jīng)遞質(zhì)及其分布的啟發(fā)式方法推導(dǎo)出特定于腦區(qū)的微環(huán)路模型。最后，生成BOLD信號(hào)模型的生理參數(shù)可能會(huì)因患者而異，因此，在與健康受試者進(jìn)行組間比較時(shí)，這些差異可能會(huì)對(duì)有效連接參數(shù)甚至是一般線性模型(GLM)獲得的統(tǒng)計(jì)圖產(chǎn)生影響。

綜上所述，BOLD信號(hào)是對(duì)神經(jīng)元活動(dòng)的間接反映，其受到外源輸入、局部加工和遠(yuǎn)程有效連接的影響。由于神經(jīng)元活動(dòng)通常是認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)感興趣的生理過(guò)程，如果直接在BOLD信號(hào)水平上分析數(shù)據(jù)，而不是在分布式神經(jīng)元活動(dòng)水平上進(jìn)行分析，神經(jīng)血管耦合、血流動(dòng)力學(xué)和BOLD信號(hào)物理學(xué)等生物學(xué)特性可能會(huì)導(dǎo)致錯(cuò)誤的結(jié)論。鑒于BOLD信號(hào)可能并不真實(shí)地反映神經(jīng)元活動(dòng)模式，令人驚訝和遺憾的是，使用fMRI的計(jì)算神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域并未利用(極少數(shù)例外)BOLD信號(hào)的生物物理模型進(jìn)行模型反演。

然而，模型反演有望從伴隨的BOLD信號(hào)中確定神經(jīng)源。BOLD信號(hào)的生理模型原則上必須是可逆的，即在準(zhǔn)確反映主要生理過(guò)程的同時(shí)，自由參數(shù)的數(shù)量必須盡可能少。這就要求BOLD模型在宏觀層面上描述生理過(guò)程，而VANs則相反，其在fMRI數(shù)據(jù)的自由參數(shù)數(shù)量非常多且空間分辨率相對(duì)較低，因此它們是不可逆的。此外，BOLD信號(hào)前向模型的分量必須符合侵入性和非侵入性實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。P-DCM與S-DCM的比較結(jié)果表明，在自由參數(shù)數(shù)量幾乎相同的不同生理假設(shè)條件下，P-DCM對(duì)BOLD數(shù)據(jù)的擬合效果更好。因此，P-DCM在統(tǒng)計(jì)學(xué)上更具優(yōu)勢(shì)，因?yàn)樗軌蚋采w更大范圍的實(shí)驗(yàn)觀測(cè)BOLD信號(hào)時(shí)程。此外，為了使用模型反演來(lái)區(qū)分神經(jīng)元和血管參數(shù)，必須仔細(xì)選擇實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)。最后，值得注意的是，DCM框架不是一個(gè)用于數(shù)據(jù)探索的工具，而是用于認(rèn)知假設(shè)檢驗(yàn)的工具，即統(tǒng)計(jì)結(jié)果對(duì)某些假設(shè)提供更高的證據(jù)，但并不聲稱(chēng)生成或提供“正確”的假設(shè)。合理假設(shè)的生成是一門(mén)藝術(shù)性工作，需要整合先前的理論概念和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。因此，必須謹(jǐn)慎解釋DCM(以及整個(gè)fMRI)的結(jié)果，并且解釋的指導(dǎo)原則應(yīng)該是匯集許多不同神經(jīng)科學(xué)實(shí)驗(yàn)的證據(jù)，最好是來(lái)自不同成像模態(tài)的證據(jù)。

原文：Kamil Uluda?, Physiological Modeling of the BOLD signal and Implications for Effective Connectivity: a primer, NeuroImage (2023), doi: https://doi.org/10.1016/j.neuroimage.2023.120249

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