Part 1 阿卡波糖改善線粒體障礙，解決神經(jīng)功能和生長受限

線粒體功能障礙作為十二大衰老標(biāo)識(shí)之一，讓線粒體與衰老緊緊綁在了一起。線粒體功能失調(diào)到一定程度就會(huì)引發(fā)嚴(yán)重的線粒體障礙，從而影響神經(jīng)功能。比如，線粒體障礙可以會(huì)讓我們很容易感到疲憊、肌肉無力、抽搐等等。

在研究過程中，團(tuán)隊(duì)使用了先天患有線粒體障礙的小鼠作為模型，一組小鼠喂食普通飼料，另一組小鼠喂食阿卡波糖，然后觀察兩組小鼠的不同表現(xiàn)。

01 保護(hù)神經(jīng)組織

研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)照組的小鼠線粒體障礙自由發(fā)展，造成了嗅球、前庭核和小腦中出現(xiàn)了大量空泡，代表著線粒體障礙給小鼠的大腦帶去了細(xì)胞和神經(jīng)的損傷。

相比之下，經(jīng)過阿卡波糖處理的小鼠嗅球和小腦中形成的空泡顯著減少，前庭中的空泡也呈現(xiàn)出了減少的趨勢，這說明阿卡波糖有保護(hù)神經(jīng)組織和改善神經(jīng)功能的作用。

此外，阿卡波糖還將小鼠的后肢抓握問題的發(fā)作時(shí)間成功推遲了大約10天。后肢抓握問題是線粒體功能障礙小鼠一種典型的神經(jīng)癥狀，這一次的推遲也進(jìn)一步表明了，阿卡波糖擁有改善神經(jīng)功能的能力。

圖注：阿卡波糖（紅）推遲抓握問題發(fā)作時(shí)間

02 改善炎癥反應(yīng)

通過免疫組織化學(xué)檢測，研究人員發(fā)現(xiàn)，沒有接受阿卡波糖治療的小鼠大腦中出現(xiàn)了大量的星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞活化現(xiàn)象。這兩種膠質(zhì)細(xì)胞作為大腦中的免疫細(xì)胞，常常和炎癥息息相關(guān)，這也代表了大腦中炎癥水平的上升。

然而，使用阿卡波糖之后，小鼠腦內(nèi)膠質(zhì)細(xì)胞的活化程度明顯減輕。這些細(xì)胞的減少也說明了阿卡波糖可能有助于減輕或改善小鼠大腦中的炎癥反應(yīng)。

03 有助生長，延壽65%

研究人員發(fā)現(xiàn)，線粒體障礙的小鼠除了神經(jīng)功能受到損害外，生長也受到了限制，它們的體重始終比正常小鼠要輕。同時(shí)，當(dāng)神經(jīng)癥狀出現(xiàn)，它們的體重還會(huì)開始下降。

在使用阿卡波糖后，雖然線粒體障礙小鼠的生長還是有所延遲，但是在障礙發(fā)作后沒有出現(xiàn)體重急劇下降的趨勢。

圖注：使用阿卡波糖（紅）后小鼠體重的變化

在研究人員觀察了阿卡波糖對(duì)于線粒體障礙小鼠生存的影響后，發(fā)現(xiàn)阿卡波糖使線粒體障礙小鼠的中位壽命和最長壽命增加了65%。

圖注：阿卡波糖（紅）使用后小鼠的存活比例

Part 2不止神經(jīng)問題，阿卡波糖成功逆轉(zhuǎn)代謝障礙

線粒體功能障礙帶來的問題往往不是單一的，研究人員發(fā)現(xiàn)，生病的小鼠還表現(xiàn)出明顯的神經(jīng)代謝缺陷，包括糖酵解中間體的累積及腦和肝臟中脂肪和氨基酸的減少。

既然阿卡波糖可以改善小鼠大腦中的炎癥水平，那么代謝異常是否也可以緩解呢？為此，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了試驗(yàn)。

結(jié)果顯示，作為炎癥侵襲最嚴(yán)重的區(qū)域之一的嗅球區(qū)，在代謝變化中也是最明顯的區(qū)域。線粒體障礙早期，小鼠的嗅球中累積了很多糖酵解的產(chǎn)物。

這樣會(huì)對(duì)細(xì)胞和組織的功能產(chǎn)生不利影響，引起代謝紊亂。比如，能量代謝失調(diào)會(huì)讓機(jī)體感到疲倦、虛弱，影響日常活動(dòng)和運(yùn)動(dòng)能力。

而在使用了阿卡波糖之后，這些代謝物的水平明顯得到了恢復(fù)，接近野生健康小鼠的水平。

阿卡波糖對(duì)小鼠嗅球代謝的眾多影響當(dāng)中，糖酵解的變化最為明顯。

但是奇怪的是，當(dāng)研究人員直接使用糖酵解抑制劑處理小鼠時(shí)，它們既沒有顯示出之前一樣的阿卡波糖改善線粒體障礙的效果，存活率也沒有增加，障礙癥狀也沒有延遲，說明雖然阿卡波糖能通過調(diào)節(jié)糖酵解代謝物的積累來改善代謝問題，但是糖酵解過程本身或許并不是問題的關(guān)鍵。

圖注：使用糖酵解遺址及后小鼠存活率的變化

Part 3 阿卡波糖VS雷帕霉素，差別到底在哪兒

眾所周知，雷帕霉素是著名的mTOR通路抑制劑，它的抗衰效果大多依賴于此。那么，阿卡波糖作為雷帕霉素的新對(duì)手，也有相同的作用嗎？

為了研究阿卡波糖對(duì)于mTOR通路的影響，團(tuán)隊(duì)檢測了線粒體障礙小鼠大腦中核糖體蛋白S6（S6RP）磷酸化水平。如果磷酸化水平降低，那么mTOR通路受到了抑制。

結(jié)果顯示，雷帕霉素果然成功降低了S6RP磷酸化的水平，而阿卡波糖沒有引起明顯的減少。這也就是說，阿卡波糖的抗衰效果并不通過抑制mTOR通路實(shí)現(xiàn)。

由此，研究人員有了一個(gè)想法，既然雷帕霉素和阿卡波糖如此不同，那么同時(shí)使用會(huì)有什么加倍效果嗎？

團(tuán)隊(duì)首先讓小鼠每天同時(shí)使用雷帕霉素和阿卡波糖，結(jié)果小鼠無法承受，短時(shí)間內(nèi)就死亡了。

然后，團(tuán)隊(duì)將劑量調(diào)整為每天阿卡波糖，每隔一天雷帕霉素。結(jié)果顯示，兩者聯(lián)用延遲了線粒體障礙癥狀的出現(xiàn)時(shí)間，并且延長了小鼠的生存期。

圖注：；雷帕霉素+阿卡波糖聯(lián)用小鼠存活率更高

這也就說明，阿卡波糖+雷帕霉素的組合是可行的，擁有1+1>2的抗衰潛力。

Part 4 阿卡波糖不是唯一，還有新的抗衰藥候選人

有研究顯示，阿卡波糖對(duì)小鼠壽命的影響與厭氧腸道細(xì)菌豐度的增加和短鏈脂肪酸的產(chǎn)生 有關(guān)。這一次團(tuán)隊(duì)研究也發(fā)現(xiàn)，阿卡波糖改變了線粒體障礙小鼠腸道菌群。

在眾多改變當(dāng)中，小鼠盲腸中的短鏈脂肪酸濃度變化最顯著。而在這眾多短鏈脂肪酸中，丁酸在接受阿卡波糖治療的小鼠盲腸中含量最高。

因此，研究團(tuán)隊(duì)有了一個(gè)想法，是不是補(bǔ)充丁酸也能夠得到和阿卡波糖一樣的效果，減輕線粒體障礙，延長壽命。

為了測試這個(gè)假設(shè)，研究人員給線粒體缺陷的小鼠使用丁酸甘油酯進(jìn)行治療。丁酸甘油酯是丁酸和甘油的化合物，可以作為補(bǔ)充丁酸的來源。

結(jié)果顯示，隨著丁酸甘油酯劑量的增加，抓握反射這一神經(jīng)問題的發(fā)作得到了延遲，其中100克/千克的丁酸甘油酯劑量可以帶來與打卡波糖相當(dāng)?shù)恼嫘Ч?/p>

此外，在10克/千克的低劑量下，丁酸甘油酯顯著延長了線粒體障礙小鼠的中位數(shù)壽命，延長了25%。同時(shí)，50克/千克和100克/千克的劑量延長了13％。

圖注：使用10克/千克丁酸甘油酯后小鼠存活增加

但是，丁酸甘油酯逐漸增加對(duì)于線粒體障礙小鼠體重來說卻不是一件好事，小鼠的體重在使用了該藥物后呈線性下降趨勢，而且100克/千克的劑量帶來的體重下降更加嚴(yán)重。

也就是說，丁酸甘油酯可以延緩問題進(jìn)展，并提高小鼠的存活率。然而，較高劑量的丁酸甘油酯可能導(dǎo)致體重下降，比起阿卡波糖來說可能還是略遜了一籌。

改善線粒體障礙、逆轉(zhuǎn)代謝問題，阿卡波糖正在一步步完成從降糖藥到抗衰助手的身份轉(zhuǎn)變。假以時(shí)日，也許也能像雷帕霉素和二甲雙胍一樣大放異彩。

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