古希臘神話(huà)中有一特別慘的哥們兒叫西西弗斯，被罰推巨石上山，但是每每到達(dá)山頂一松手，巨石就會(huì)重新滾落山底。

其實(shí)對(duì)想要延緩衰老的人類(lèi)來(lái)說(shuō)，每個(gè)人都是時(shí)間路上的“西西弗斯”。

我們努力（各種干預(yù)手段）推巨石上山（抗衰延壽），不敢有一絲懈怠。更危險(xiǎn)的是，這座山不止一面山坡，稍不小心，任何一面都可能使巨石滾落（衰老）。

想要松開(kāi)手但又不想讓巨石滾落？最近，來(lái)自加州大學(xué)合成生物學(xué)研究所的華人教授郝楠及其團(tuán)隊(duì)在頂刊《Science》上發(fā)表最新研究，通過(guò)一種神奇的“基因電路”，還真的找到了“一勞永逸”的可能性[1]。

#時(shí)光派近期將邀請(qǐng)郝楠教授參加我們的直播連線(xiàn)分享，討論這項(xiàng)抗衰領(lǐng)域最新研究，及“基因電路”在衰老生物學(xué)如何“大施拳腳”！敬請(qǐng)關(guān)注。

衰老是每個(gè)生命的歸宿，到了一定年齡之后，機(jī)體會(huì)在各種衰老途徑的作用下逐漸衰退。但衰老機(jī)制就像一座光溜溜的圓錐山，鞏固了A角度，卻可能因?yàn)锽途徑失守而滿(mǎn)盤(pán)皆輸。再厲害的抗衰藥，目前都做不到兼顧人類(lèi)所有衰老途徑。

人類(lèi)的衰老相關(guān)途徑太多太復(fù)雜，于是本項(xiàng)研究先從最簡(jiǎn)單的真核生物酵母（沒(méi)錯(cuò)，就是發(fā)饅頭的那個(gè)酵母）入手。早在2020年，郝楠教授及其團(tuán)隊(duì)就找到了酵母衰老和壽命相關(guān)的兩個(gè)重要途徑：賴(lài)氨酸去乙?；?Sir2相關(guān)途徑和血紅素激活蛋白（HAP）相關(guān)途徑[2]。

這兩種途徑代表了酵母的兩種死亡原因：

①因?yàn)镾ir2的減少，Sir2介導(dǎo)核糖體 DNA（rDNA）處的染色質(zhì)沉默也不斷減少，于是rDNA這一脆弱基因組位點(diǎn)的穩(wěn)定性和細(xì)胞核仁的完整性難以維持，酵母走向死亡；

②因?yàn)镠AP的減少，其發(fā)揮重要作用的血紅素生物發(fā)生和線(xiàn)粒體功能遭受重創(chuàng)，酵母走向死亡。

研究者們發(fā)現(xiàn)，酵母會(huì)因?yàn)槠渲幸环N狀況而死，但不會(huì)兩種狀況“并存”。并且在其中一種情況中停留時(shí)間較長(zhǎng)時(shí)，就意味著這顆酵母“死期將近”[2]。

圖注：模式1對(duì)應(yīng)①號(hào)狀態(tài)，模式2對(duì)應(yīng)②號(hào)狀態(tài)，兩種狀態(tài)就像山的兩個(gè)面，并不兼容[2]

想要活著，就必須找到第三種狀態(tài)！在2020年，研究者們通過(guò)傳統(tǒng)干預(yù)方法——Sir2和HAP過(guò)表達(dá)，打破了Sir2與HAP“此消彼長(zhǎng)”的規(guī)則，成功延長(zhǎng)了酵母的壽命[2]；而今天，他們選擇了一種一勞永逸的方式：讓這兩種途徑“自己動(dòng)起來(lái)”。

當(dāng)衰老的小球滾落，馬上就能有另一股力量讓它重新“自動(dòng)上山”就好了！

雖然不能將酵母狀態(tài)固定在某一個(gè)位置，但的確避免了它們?cè)跔顟B(tài)一或狀態(tài)二長(zhǎng)期停留。不停留就不會(huì)死，而“不死”的時(shí)間越長(zhǎng)，豈不意味著延壽的效果越好？

圖注：當(dāng)忽略摩擦力帶來(lái)的動(dòng)能損失，小球能一直上下滾動(dòng)，永不停歇

研究者們?cè)谶@種想法的基礎(chǔ)上，構(gòu)建了一個(gè)能維持來(lái)回?cái)[動(dòng)的“基因電路”。

他們將Sir2的啟動(dòng)子換成了能被HAP結(jié)合并激活的CYC1，再將HAP“遷居”到Sir2能沉默（抑制）的rDNA區(qū)域，最后給比較靈敏的Sir2裝上“信號(hào)燈”（mCherry熒光報(bào)告蛋白），一個(gè)“可視化基因電路”就安裝好啦！

當(dāng)Sir2減少，則HAP抑制解除，表達(dá)升高，隨之激活Sir2的表達(dá)；

而Sir2一旦增長(zhǎng)到一定程度，則會(huì)將HAP抑制，Sir2的自身合成也隨之減少。

圖注：HAP-Sir2“基因電路”模式圖

在這樣的設(shè)置下，一個(gè)衰老途徑的改變，就會(huì)引起另一個(gè)衰老途徑的積極響應(yīng)，因此其中任何一種都不會(huì)長(zhǎng)期停留在缺乏的狀態(tài)中，而不出意外的話(huà)酵母就能在Sir2和HAP的拉拉扯扯中不斷向前。

理論可行，實(shí)踐開(kāi)始！

研究者們根據(jù)連接在Sir2上的指示燈，記錄了被改裝了基因電路的工程酵母以及普通對(duì)照酵母的一生。

圖注：對(duì)照組普通酵母和實(shí)驗(yàn)組工程酵母對(duì)比

基因電路自動(dòng)啟動(dòng)，工程酵母里的Sir2-HAP即刻“開(kāi)擺”。普通對(duì)照酵母中看不到成規(guī)律的Sir2-HAP變化，而工程酵母里卻十分明顯，其中65%的工程酵母就在這樣規(guī)律的擺動(dòng)中度過(guò)一生，還有35%則擺著擺著就累了，在生命晚期偏離了原定“軌道”。

光能擺起來(lái)不算什么，真發(fā)揮作用才是關(guān)鍵，“基因電路”對(duì)酵母的影響主要表現(xiàn)在壽命、細(xì)胞周期長(zhǎng)度和壽命差異這三個(gè)方面。

No.1

壽命延長(zhǎng)：講別的沒(méi)有用，延壽才是硬道理

通過(guò)對(duì)兩組酵母存活時(shí)間的監(jiān)測(cè)，研究者們發(fā)現(xiàn)，基因電路真的能給酵母的生命續(xù)航。普通對(duì)照組酵母的壽命不足2000分鐘，工程酵母壽命延長(zhǎng)了105%，即使是晚年偏離軌道的工程酵母壽命也延長(zhǎng)了45%。

圖注：各組酵母復(fù)制壽命對(duì)比

No.2

細(xì)胞周期長(zhǎng)度：老當(dāng)益壯，保持子細(xì)胞產(chǎn)出

酵母的一生，除了生存，就是產(chǎn)生子細(xì)胞，即后代酵母。而對(duì)于普通酵母來(lái)說(shuō)，隨著衰老的進(jìn)程，細(xì)胞周期會(huì)逐漸延長(zhǎng)，這代表著細(xì)胞退化、產(chǎn)生子細(xì)胞的能力越來(lái)越差。

設(shè)置基因電路后，工程酵母不僅活得更長(zhǎng)，細(xì)胞功能也提升了。細(xì)胞周期變短，能長(zhǎng)時(shí)間維持在較短的70-90分鐘，也就是它們的增殖能力保持在較好水平。

圖注：對(duì)照組和工程酵母的細(xì)胞周期長(zhǎng)度（即增殖能力）對(duì)比

No.3

壽命差異：流水線(xiàn)生產(chǎn)，自然統(tǒng)一高品質(zhì)

研究者們發(fā)現(xiàn)，因?yàn)椴煌慕湍敢圆煌瑺顩r為生命終點(diǎn)，所以它們的壽命雖然都短，但參差不齊。酵母和酵母之間的差異系數(shù)高達(dá)0.48；但統(tǒng)一安裝了基因電路后，他們的壽命就整齊多了，差異系數(shù)降低至0.29。

圖注：工程酵母的長(zhǎng)壽是相似的，而對(duì)照酵母各有各的短壽

在積極研究成果的基礎(chǔ)上，研究人員還嘗試了其他幾種有缺陷的基因電路，發(fā)現(xiàn)這條基礎(chǔ)電路中的要素缺一不可，且不能中斷，任何改動(dòng)或中斷，都會(huì)折損工程酵母的壽命。

其次，他們還將工程酵母與傳統(tǒng)的過(guò)表達(dá)或突變干預(yù)方法放在一起對(duì)比，結(jié)果還得是基因電路，其延壽效果能達(dá)到普通過(guò)表達(dá)Sir2方法的3.6倍（基因電路法平均延長(zhǎng)82%，過(guò)表達(dá)Sir2法延長(zhǎng)23%），一騎絕塵將其他方法甩在身后。

基因電路在和其他干預(yù)方法的pk中證明了自己的價(jià)值，在小小的酵母中已經(jīng)大放光彩，其未來(lái)在其他生物上的應(yīng)用也未來(lái)可期。

作者點(diǎn)評(píng)

郝楠

美國(guó)加州大學(xué)圣地亞哥分校電路研究所分子生物學(xué)教授

我們希望突出的是我們實(shí)現(xiàn)這個(gè)結(jié)果的方法，這是第一次把計(jì)算機(jī)模擬輔助和工程學(xué)的角度和方法應(yīng)用到衰老研究上。用這種合成生物學(xué)的方法對(duì)細(xì)胞基因動(dòng)態(tài)過(guò)程進(jìn)行重新編程和構(gòu)建，這是大部分傳統(tǒng)生物學(xué)方法無(wú)法實(shí)現(xiàn)的。我們希望這個(gè)研究作為一個(gè)成功案例，能夠吸引越來(lái)越多的科學(xué)家從這個(gè)新的角度，用這種新的方法，來(lái)理解和調(diào)節(jié)衰老過(guò)程。

—— TIMEPIE ——

這里是只做最硬核續(xù)命學(xué)研究的時(shí)光派，專(zhuān)注“長(zhǎng)壽科技”科普。日以繼夜翻閱文獻(xiàn)撰稿只為給你帶來(lái)最新、最全前沿抗衰資訊，歡迎評(píng)論區(qū)留下你的觀點(diǎn)和疑惑；日更動(dòng)力源自你的關(guān)注與分享，抗衰路上與你并肩同行！

參考文獻(xiàn)

[1]Zhou, Z., Liu, Y., Feng, Y., Klepin, S., Tsimring, L. S., Pillus, L., Hasty, J., & Hao, N. (2023). Engineering longevity-design of a synthetic gene oscillator to slow cellular aging. Science (New York, N.Y.), 380(6643), 376–381. https://doi.org/10.1126/science.add7631

[2]Li, Y., Jiang, Y., Paxman, J., O'Laughlin, R., Klepin, S., Zhu, Y., Pillus, L., Tsimring, L. S., Hasty, J., & Hao, N. (2020). A programmable fate decision landscape underlies single-cell aging in yeast. Science (New York, N.Y.), 369(6501), 325–329. https://doi.org/10.1126/science.aax9552