NAD+作為機(jī)體必需輔酶，又因其含量隨衰老下降，一直都是抗衰領(lǐng)域的香餑餑，其前體NMN類(lèi)物質(zhì)甚至還有了“長(zhǎng)壽藥”的美譽(yù)。

然而，NAD+為何伴隨衰老下降卻未有定論：究竟是合成不夠，還是用得太多？

對(duì)此，一項(xiàng)發(fā)表于頂尖雜志Cell子刊的研究發(fā)現(xiàn)：導(dǎo)致老年個(gè)體NAD+不足的根本原因與NAD+合成無(wú)關(guān)，真相是NAD+的消耗效率大幅躍升！而抗衰“萬(wàn)金油”熱量限制能顯著降低NAD+消耗[1]。

本周日（12月10日），本文通訊作者賓夕法尼亞大學(xué)教授Joseph Baur將來(lái)到TIMEPIE第四屆衰老干預(yù)論壇現(xiàn)場(chǎng)，就“線(xiàn)粒體NAD+代謝”做重磅分享。

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溫故知新，NAD+代謝回顧

說(shuō)起NAD+代謝途徑及其前體，好似真能算上老生常談，領(lǐng)域內(nèi)的初步研究也已較為清晰，簡(jiǎn)單一圖帶你快速?gòu)?fù)習(xí)下??

圖注：NAD+主要代謝與生理功能總覽源[2]，漢化

NAD+消耗：

被多種關(guān)鍵酶作為底物利用，主要包括SIRTs、PARPs、CD38/CD157以及SARM1。其中，CD38和PARP1是細(xì)胞內(nèi)最主要的NAD+使用者。

NAD+合成：

主要合成途徑有三條，分別是經(jīng)由色氨酸的從頭合成通路、以煙酸（NA）為前體的Preiss-Handler通路以及通過(guò)煙酰胺（NAM）、NMN的補(bǔ)救通路。生物體多數(shù)組織中NAD+合成較依賴(lài)補(bǔ)救通路[3]。

不斷被消耗，又不斷重新合成，但這樣“有來(lái)有往”的平衡終還是要被歲月打破，生物體NAD+含量隨年齡增長(zhǎng)而下降，已是學(xué)界公認(rèn)事實(shí)[4, 5]。本次研究也同樣發(fā)現(xiàn)，衰老促使小鼠體內(nèi)多組織NAD+出現(xiàn)下降。

同時(shí)，研究人員還發(fā)現(xiàn)，除NMN外，多數(shù)NAD+循環(huán)前體的含量并未明顯下降。言下之意，衰老并沒(méi)拿著物質(zhì)合成的生產(chǎn)原料“開(kāi)刀”，NAD+真沒(méi)到“窮得揭不開(kāi)鍋”的境地。

圖注：小鼠體內(nèi)NAD+及其多個(gè)前體含量隨衰老的變化

顛覆認(rèn)知！

NAD+下行并非合成不足，竟是消耗飆升

生產(chǎn)原料充足，NAD+卻還是不夠用，究竟是合成過(guò)程出了岔子，還是后端不加節(jié)制，消耗過(guò)快？要解答這個(gè)問(wèn)題，還得一條條通路逐個(gè)量化、綜合分析。

#No.1

從頭合成通路

為了清晰追蹤、量化NAD+關(guān)聯(lián)過(guò)程，此次研究選擇了堪稱(chēng)“最強(qiáng)追蹤器”的同位素標(biāo)記技術(shù)，給前端原料（色氨酸）貼上“特殊標(biāo)簽”，實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)色氨酸、NAM及中間代謝產(chǎn)物的動(dòng)態(tài)變化。

然而，有些令人意外的是，年輕和老年小鼠組織內(nèi)被標(biāo)記的NAD+、NAM表現(xiàn)出相似變化規(guī)律，無(wú)論是絕對(duì)含量，還是組織、時(shí)間差異，都與年齡因素?zé)o關(guān)。

圖注：從頭合成通路中，NAD+的合成及該通路釋放NAM含量未隨年齡增長(zhǎng)而改變

#No.2

補(bǔ)救通路

如法炮制，研究人員再次向小鼠體內(nèi)注入標(biāo)記NAM，觀測(cè)經(jīng)由補(bǔ)救通路的NAD+動(dòng)態(tài)規(guī)律。24小時(shí)后，年輕與老年鼠體內(nèi)NAD+水平均得到提升，且通量無(wú)明顯差異，相比之下，衰老小鼠體內(nèi)被探測(cè)到更高比例的標(biāo)記NAD+。

這表明，老年鼠體內(nèi)NAD+合成的絕對(duì)通量并未因年齡增長(zhǎng)而改變，但消耗速率卻在顯著上升，這也與NAD+多種消耗酶活性隨衰老增加的規(guī)律一致[3, 5]。

這道理就仿佛是：隨著工齡增長(zhǎng)，雖然收入并不見(jiàn)少，但奈何花銷(xiāo)實(shí)在過(guò)大，到了著急用錢(qián)時(shí)，也只能看著存款余額黯然神傷。

圖注：老年小鼠體內(nèi)NAD+合成未受到顯著影響，但消耗明顯增加

熱量限制雖遲未缺，

大幅降低NAD+周轉(zhuǎn)！

萬(wàn)萬(wàn)沒(méi)想到，相比于“開(kāi)源”，原來(lái)“節(jié)流”才是NAD+的穩(wěn)態(tài)真諦，不過(guò)，想降低NAD+消耗，我們還能依靠誰(shuí)？

這不，號(hào)稱(chēng)“已知的最強(qiáng)抗衰干預(yù)措施”[6]熱量限制（CR）雖遲未缺。CR通過(guò)上調(diào)NAD+代謝的限速酶NAMPT[7]，并調(diào)控NAD+重要消耗酶（SIRTs、CD38與PARPs）活性，進(jìn)而降低DNA損傷，讓NAD+水平遠(yuǎn)離衰老威脅[8, 9]，可謂天長(zhǎng)地久，多重保護(hù)。

而本次研究借助同位素“度量之手”，發(fā)現(xiàn)終生CR能讓小鼠在變成“老鼠”時(shí)，體內(nèi)各組織的NAD+穩(wěn)態(tài)被極大改善，如肝臟NAD+水平得到恢復(fù)；白色脂肪組織（生物體中的“好脂肪”）的NAD+濃度“越活越年輕”，打破了衰老降低魔咒。

而這一成就還得歸功于CR“穩(wěn)住”NAD+“基本盤(pán)”，降低了衰老小鼠體內(nèi)NAD+消耗——相比較對(duì)照組，CR組老年鼠體內(nèi)被標(biāo)記NAD+的比例大大降低，這意味原有NAD+的消耗被減緩，重新合成的NAD+較少。

圖注：熱量限制適度增加了NAD+水平，并減少多數(shù)組織中NAD+的消耗

此外，CR似乎也讓“動(dòng)力工廠”線(xiàn)粒體變得更加年輕態(tài)。除了降低線(xiàn)粒體內(nèi)的NAD+消耗，更是在肝臟“NAD+危機(jī)”到來(lái)之前（組織NAD+下降最終會(huì)破壞線(xiàn)粒體內(nèi)NAD+穩(wěn)態(tài)，但有一定延遲效應(yīng)[10]），率先排兵布陣，守衛(wèi)健康堡壘，適度提升了肝臟內(nèi)NAD+的水平。

圖注：線(xiàn)粒體NAD+代謝較機(jī)體組織更慢，CR能更好維持NAD+穩(wěn)態(tài)

（不得不再次感嘆，CR真的宇宙級(jí)yyds！?。?/p>

TIMEPIE點(diǎn)評(píng)

不同于主流觀點(diǎn)，認(rèn)為NAD+水平下降的主要原因是衰老影響合成，本次研究在量化生物體多組織NAD+代謝通量后，提出年齡增長(zhǎng)導(dǎo)致的消耗飆升才是“拉扯”NAD+水平的罪魁禍?zhǔn)住６舜窝芯坷猛凰丶夹g(shù)，全面展現(xiàn)了多組織NAD+代謝“足跡”，并直接測(cè)量與年齡相關(guān)的變化，更是將NAD+的機(jī)制研究往前推進(jìn)一大步。

“閃閃發(fā)光”的同位素信號(hào)告訴我們，衰老的確讓機(jī)體利用NAD+前體的能力下降，因此，及時(shí)補(bǔ)充利用效率較好的前體物質(zhì)，對(duì)穩(wěn)定NAD+合成水平大有意義。但想要從根本上去遏制NAD+因年齡增長(zhǎng)的變化，可能還是得再想想辦法“堵住口袋底部的破洞”。

本周日（12月10日），本文通訊作者賓夕法尼亞大學(xué)教授Joseph Baur將來(lái)到TIMEPIE第四屆衰老干預(yù)論壇現(xiàn)場(chǎng)，就“線(xiàn)粒體NAD+代謝”做重磅分享。

—— TIMEPIE ——

號(hào)外??千人”長(zhǎng)壽盛會(huì)“【倒計(jì)時(shí)5天】！30+全球抗衰專(zhuān)家將于12月9日-10日空降上海，演講主題涵蓋最新衰老干預(yù)進(jìn)展、行業(yè)動(dòng)態(tài)、前沿技術(shù)等，來(lái)線(xiàn)下面對(duì)面對(duì)話(huà)學(xué)者大咖。（感興趣的讀者可點(diǎn)下方海報(bào)購(gòu)買(mǎi)，如有疑問(wèn)，加Vx：fudan246。）

參考文獻(xiàn)

[1] McReynolds, M. R., Chellappa, K., Chiles, E., Jankowski, C., Shen, Y., Chen, L., Descamps, H. C., Mukherjee, S., Bhat, Y. R., Lingala, S. R., Chu, Q., Botolin, P., Hayat, F., Doke, T., Susztak, K., Thaiss, C. A., Lu, W., Migaud, M. E., Su, X., Rabinowitz, J. D., … Baur, J. A. (2021). NAD+ flux is maintained in aged mice despite lower tissue concentrations. Cell systems, S2405-4712(21)00338-0. Advance online publication. https://doi.org/10.1016/j.cels.2021.09.001

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