前言

如何將磁共振成像(MRI)連接組學(xué)應(yīng)用于研究典型的大腦結(jié)構(gòu)和功能，并在臨床環(huán)境中用于診斷、預(yù)后或治療？本文將討論MRI連接組學(xué)在評估功能和結(jié)構(gòu)連接方面的可能應(yīng)用。簡而言之，功能連接是一種測量功能磁共振(fMRI)衍生的血氧水平依賴(BOLD)波動在不同腦區(qū)的關(guān)聯(lián)，通常用相關(guān)系數(shù)表示。由于BOLD是神經(jīng)元功能的間接測量指標(biāo)，功能連接被認(rèn)為反映了腦區(qū)之間系統(tǒng)水平的神經(jīng)元信號。功能連接性較高的腦區(qū)被解釋為具有更多的同步神經(jīng)元信號，因此更有可能屬于同一個(gè)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。目前，已經(jīng)確定了7-10個(gè)典型的內(nèi)在連接網(wǎng)絡(luò)(ICNs)，包括感覺、運(yùn)動和高級認(rèn)知系統(tǒng)。當(dāng)比較個(gè)體內(nèi)部和個(gè)體之間的功能連接測量時(shí)，例如基于行為、年齡、身體健康等特征，很容易做出連接越高表明大腦功能越好的假設(shè)。然而，對連接差異的解釋并不簡單；根據(jù)涉及的特定腦區(qū)和其他情況，較低的連接性也可以被認(rèn)為是有利的。

結(jié)構(gòu)連接來自于擴(kuò)散加權(quán)成像(DWI)。結(jié)構(gòu)連接“強(qiáng)度”可以通過多種方式進(jìn)行評估，例如每個(gè)感興趣腦束的平均擴(kuò)散測量值(如各向異性分?jǐn)?shù)、平均擴(kuò)散率、神經(jīng)突密度等)，或者使用概率纖維束成像技術(shù)評估感興趣腦區(qū)之間的流線數(shù)量。彌散衍生的結(jié)構(gòu)連接指標(biāo)被認(rèn)為反映了白質(zhì)通路(即軸突的方向)。結(jié)構(gòu)連接較高的腦區(qū)被認(rèn)為具有更致密的白質(zhì)束或更高的白質(zhì)完整性，因而具有更完整或更強(qiáng)的解剖連接。然而，正如Jones等人(2013)所討論的那樣，這種解釋并非沒有爭議，在解釋結(jié)果時(shí)，需要仔細(xì)考慮所提取的實(shí)際測量值。

檢查全腦或系統(tǒng)水平連接組學(xué)的一種常見方法是使用腦圖(有關(guān)腦圖分析的簡要介紹參見Box 1)。腦圖方法使我們能夠確定特定的網(wǎng)絡(luò)屬性，也可以應(yīng)用于從多種成像模態(tài)中提取的連接性測量。因此，在功能和結(jié)構(gòu)連接組學(xué)研究中，都討論了類似的網(wǎng)絡(luò)屬性。

連接特征在某種程度上是可遺傳的，因此代表了一種保守的生物屬性。連接模式被認(rèn)為與認(rèn)知功能有關(guān)，而偏離規(guī)范連接模式可以作為疾病過程的指標(biāo)，從而作為疾病的生物標(biāo)志物。目前，用于診斷或治療的腦連接測量方法的直接臨床應(yīng)用有限。然而，許多基礎(chǔ)和臨床研究應(yīng)用增加了我們對典型和非典型大腦結(jié)構(gòu)和功能的理解。接下來將舉例說明對以下幾個(gè)方面的理解：(1)連接組對認(rèn)知過程和行為的影響；(2)整個(gè)生命周期中的連接組；以及(3)連接組的臨床研究應(yīng)用。

連接組對認(rèn)知過程和行為的影響

最終，連接組的功能意義在于其在健康認(rèn)知中的作用，以及在連接組異常的認(rèn)知結(jié)果中的作用。與認(rèn)知能力和行為結(jié)果的關(guān)聯(lián)對于證明神經(jīng)成像衍生的結(jié)構(gòu)和功能連接反映真實(shí)的神經(jīng)連接而不是噪聲更為重要。人們采用了幾種一般方法來建立和描述這種對認(rèn)知過程和行為的影響(圖1)。具體而言，行為測量的差異與個(gè)體間或個(gè)體內(nèi)連接組的差異有關(guān)。在這兩種方法中，人們已經(jīng)探索了DWI衍生的結(jié)構(gòu)連接組、fMRI衍生的“靜態(tài)”(即時(shí)間平均)功能連接組和fMRI衍生的“動態(tài)”(即時(shí)變)功能連接組重構(gòu)的行為關(guān)聯(lián)。接下來將討論每種方法的示例。

連接組特征與被試間認(rèn)知能力的關(guān)聯(lián)

理解連接組的認(rèn)知相關(guān)性的一個(gè)重要途徑是研究認(rèn)知和連接組特征如何在個(gè)體間共變。對于個(gè)體間的比較，認(rèn)知能力通常通過自我報(bào)告問卷、標(biāo)準(zhǔn)化神經(jīng)心理測試或其他認(rèn)知任務(wù)的表現(xiàn)進(jìn)行評估。下面的例子探討了哪些特定的結(jié)構(gòu)和功能連接組特征與行為相關(guān)。
（1）個(gè)體間的結(jié)構(gòu)連接結(jié)構(gòu)連接反映了基因與環(huán)境影響相結(jié)合的累積效應(yīng)，后者包括終生的經(jīng)驗(yàn)和學(xué)習(xí)。這種表征形式從單個(gè)突觸延伸到DWI觀察到的宏觀連接組。因此，可以預(yù)期DWI衍生的結(jié)構(gòu)連接組的特定特征與個(gè)體的認(rèn)知有關(guān)。雖然單個(gè)連接與特定認(rèn)知能力之間的關(guān)系已經(jīng)被研究了很長時(shí)間，但最近的成像和分析技術(shù)的進(jìn)步使分布式結(jié)構(gòu)連接組的關(guān)聯(lián)研究成為可能。具體而言，使用多變量分析同時(shí)評估了DWI衍生連接組的所有邊或節(jié)點(diǎn)的認(rèn)知關(guān)聯(lián)，并使用網(wǎng)絡(luò)科學(xué)評估了全局拓?fù)涠攘?見Box 1)。通過應(yīng)用這些方法，可以確定與高級控制和執(zhí)行功能之間的關(guān)聯(lián)。這些關(guān)聯(lián)涉及廣泛分布于整個(gè)解剖空間的(通常是稀疏的)結(jié)構(gòu)連接，而不是局限于特定典型ICNs內(nèi)的連接。

（2）基于靜態(tài)功能連接組的個(gè)體表型

所有人都有一個(gè)共同的靜態(tài)功能連接組的空間結(jié)構(gòu)，最明顯的是前面提到的典型ICNs或靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)，每一個(gè)都包含一組特定的分布式腦區(qū)。然而，這種空間結(jié)構(gòu)的確切實(shí)例在個(gè)體之間存在差異，其特征方式類似于個(gè)體的指紋。這些分布在整個(gè)大腦中的特征差異，可以用來區(qū)分個(gè)體和其他人。鑒于這種識別或功能連接組“指紋”的成功，人們可能期望可以從相關(guān)連接組特征中預(yù)測個(gè)體的認(rèn)知能力(例如，使用基于連接組的預(yù)測模型)。事實(shí)上，盡管功能連接密切依賴于解剖學(xué)，但某些功能連接組特征與結(jié)構(gòu)連接之外的認(rèn)知能力具有獨(dú)特的關(guān)聯(lián)。靜息態(tài)fMRI的這些特征與個(gè)體的認(rèn)知能力有關(guān)，如流體智力(抽象推理和解決問題的能力)、持續(xù)性注意和感知任務(wù)的表現(xiàn)。
值得注意的是，盡管對個(gè)體間差異的研究通常使用靜息態(tài)fMRI數(shù)據(jù)，但無論個(gè)體處于何種認(rèn)知狀態(tài)，其特有的功能連接組特征在個(gè)體內(nèi)基本上都是穩(wěn)定的。此外，在增強(qiáng)相關(guān)連接組特質(zhì)的目標(biāo)認(rèn)知狀態(tài)下獲得fMRI時(shí)，可能會改善功能連接組對認(rèn)知特征的預(yù)測。例如，在高要求的工作記憶和認(rèn)知控制任務(wù)中，功能連接組的全局整合水平(即緊密連接的團(tuán)簇之間相互連接的程度；見Box 1)與個(gè)體的任務(wù)表現(xiàn)相關(guān)。
（3）功能連接組的時(shí)變動力學(xué)特征許多日常認(rèn)知過程，如任務(wù)切換和多任務(wù)處理，需要認(rèn)知靈活性的參與。有研究認(rèn)為，時(shí)變功能連接組可以在腦區(qū)之間形成和分散出新的連接，這被稱為“連接組靈活性”。這些不同的功能連接組結(jié)構(gòu)被認(rèn)為構(gòu)成了不同的“認(rèn)知架構(gòu)”，每個(gè)架構(gòu)支持不同類型的認(rèn)知過程。根據(jù)這一觀點(diǎn)，功能連接組動力學(xué)的一種方法是定義多個(gè)相對離散的連接組狀態(tài)，并描述它們的空間、拓?fù)浜蜁r(shí)間特征如何影響認(rèn)知。例如，在靜息態(tài)下，更頻繁地出現(xiàn)某種連接組狀態(tài)(以連接強(qiáng)度的高變異性為特征)的個(gè)體在任務(wù)切換和工作記憶的常見測量中表現(xiàn)得更好。需要注意的是，由于技術(shù)上的限制，fMRI通常只能在幾十秒的時(shí)間序列上捕捉到功能連接組的動態(tài)變化。因此，許多與認(rèn)知相關(guān)的連接變化將需要MRI以外的方法。

連接組特征與被試內(nèi)認(rèn)知狀態(tài)的關(guān)聯(lián)

除了個(gè)體之間的比較，研究連接組特征認(rèn)知意義的第二個(gè)窗口是研究這些特征如何隨個(gè)體行為的變化而共同變化。這種方法通常利用行為和認(rèn)知表現(xiàn)的自發(fā)變化，或者由于干預(yù)和訓(xùn)練而導(dǎo)致的這些功能的變化。通過相對長期和廣泛的學(xué)習(xí)，可以觀察到大尺度結(jié)構(gòu)連接的變化。相反，靜態(tài)功能連接可以捕獲更快速的重組，例如在切換認(rèn)知狀態(tài)時(shí)(例如，跨靜息態(tài)和不同的任務(wù)范式)。最后，即使在一個(gè)任務(wù)范式中，行為的試次間變異性也可以與功能連接組的動態(tài)變化聯(lián)系起來。接下來將探討結(jié)構(gòu)、靜態(tài)功能連接組和動態(tài)功能連接組特征與個(gè)體認(rèn)知和行為之間的關(guān)聯(lián)。

（1）結(jié)構(gòu)連接組與學(xué)習(xí)

為了研究結(jié)構(gòu)連接組改變對個(gè)體行為的影響，一種直接的干預(yù)方法是誘導(dǎo)學(xué)習(xí)。例如，兩個(gè)月的工作記憶訓(xùn)練提高了額頂節(jié)點(diǎn)結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)中的信息流效率(網(wǎng)絡(luò)科學(xué)測量，見Box 1)。重要的是，與訓(xùn)練前相比，訓(xùn)練組(而非對照組)的被試在其他涉及工作記憶的任務(wù)中表現(xiàn)出了認(rèn)知遷移。

（2）靜態(tài)功能連接組與認(rèn)知狀態(tài)

雖然功能連接組的空間組織在認(rèn)知環(huán)境中是非常穩(wěn)定的，但這些環(huán)境之間發(fā)生的微妙變化可以與認(rèn)知過程有意義地聯(lián)系起來。這種微妙變化的一個(gè)強(qiáng)有力的例子是從靜息態(tài)和簡單運(yùn)動任務(wù)到認(rèn)知控制要求范式，全局拓?fù)湔纤?見Box 1)隨著認(rèn)知需求水平的增加而逐漸增加。在這里，認(rèn)知的相關(guān)性要么通過被試之間與表現(xiàn)的關(guān)聯(lián)來評估，要么通過預(yù)期認(rèn)知要求高的任務(wù)(即需要在許多區(qū)域之間進(jìn)行信息交換)來間接推斷，從而受益于拓?fù)湔?。除了?shí)驗(yàn)控制的認(rèn)知/心理狀態(tài)的變化外，自發(fā)的波動(例如警覺和疲勞水平)也與功能連接組的細(xì)微變化有關(guān)。

（3）功能連接組的時(shí)變動力學(xué)和行為變異性

即使刺激和外部條件保持不變，個(gè)體的認(rèn)知過程也常常是高度可變的。這種變異性與連接組瞬時(shí)狀態(tài)變化之間的關(guān)聯(lián)，揭示了后者的認(rèn)知意義。如前所述，以類似于靜息態(tài)的連續(xù)方式分析基于任務(wù)態(tài)的fMRI數(shù)據(jù)，提供了關(guān)于任務(wù)依賴性功能連接的重要信息。然而，內(nèi)在驅(qū)動的功能連接組變化可能仍然與任務(wù)誘發(fā)的共激活不可分離。為了區(qū)分兩者并了解前者如何影響后者，可以研究刺激前時(shí)間段內(nèi)的連接性。這些研究在不同試次中使用相同或直接可比較的刺激，但每次都會導(dǎo)致不同的行為結(jié)果，如閾值水平或模糊的刺激。例如，應(yīng)用于刺激前功能連接的機(jī)器學(xué)習(xí)方法(見Box 1)可以(以高于機(jī)會水平的精度)預(yù)測參與者在給定試次中檢測微弱聲音的成功或失敗。此外，當(dāng)功能群在聲音出現(xiàn)之前更加分離(以高模塊化衡量，見Box 1)時(shí)，被試更有可能聽到聲音。連接組很可能在更全局分離的狀態(tài)(一方面最適合簡單的感知或運(yùn)動輸出)和更全局整合的狀態(tài)(另一方面適合需要認(rèn)知控制的任務(wù))之間切換。結(jié)合前面討論的連續(xù)任務(wù)周期和無任務(wù)靜息態(tài)的研究，越來越多的證據(jù)表明了功能連接組狀態(tài)的全局拓?fù)浞蛛x/整合對認(rèn)知的重要性。

整個(gè)生命周期中的連接組

如上所述，盡管一般的大腦網(wǎng)絡(luò)組織在個(gè)體之間基本上是一致的，但也存在個(gè)體之間的差異。影響我們所有人的大腦連接組的一個(gè)重要因素是個(gè)體的年齡。在整個(gè)生命周期中觀察到的與年齡相關(guān)的差異表明，連接組在發(fā)育和衰老過程中經(jīng)歷了結(jié)構(gòu)和功能的變化。

與年齡相關(guān)的網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部和網(wǎng)絡(luò)之間的連接變化

基于前幾十年的研究，我們知道人類的認(rèn)知能力會隨著年齡的增長而變化。通常，與年齡相關(guān)的認(rèn)知變化軌跡在發(fā)育過程中逐漸完善，在成年早期達(dá)到峰值，然后隨著年齡的增長逐漸下降。在大腦連接組中也可以觀察到類似的發(fā)育成熟模式，隨后出現(xiàn)與年齡相關(guān)的逐漸衰退(圖2)。有研究(主要來自橫斷面研究)表明，默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)(典型ICNs之一)中的功能連接會隨著發(fā)育而增加，在老年期逐漸下降。默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)由大腦的一些主要皮層中樞，如后扣帶皮層和內(nèi)側(cè)前額葉皮層組成，通常參與自我參照過程、情緒過程和記憶功能。其在支持我們的認(rèn)知能力方面起著核心作用，其與年齡相關(guān)的連接變化也反映在觀察到的認(rèn)知變化中。現(xiàn)有的關(guān)于結(jié)構(gòu)連接的文獻(xiàn)揭示了類似的模式，即富人俱樂部組織(包括與默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)重疊的大腦區(qū)域)顯示出與年齡相關(guān)的衰退變化。大量對同一樣本的功能和結(jié)構(gòu)連接研究表明，這些測量結(jié)果是緊密一致的(盡管在沒有直接結(jié)構(gòu)連接的情況下，大腦區(qū)域之間也可能存在功能連接)，并且它們同樣受到衰老的影響。

除了默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)的特定變化外，大腦的全局網(wǎng)絡(luò)組織也在一生中不斷發(fā)生變化。一些研究表明，在整個(gè)成年期中，網(wǎng)絡(luò)內(nèi)的連接減少，而網(wǎng)絡(luò)間的連接增加。這些大腦變化表明了神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)去分化，意味著隨著年齡的增長，功能網(wǎng)絡(luò)特化減少。這種網(wǎng)絡(luò)去分化意味著不那么理想的腦功能可能反映了一種維持認(rèn)知表現(xiàn)的補(bǔ)償機(jī)制。為了做到這一點(diǎn)，額外的大腦區(qū)域被激活來補(bǔ)償特定網(wǎng)絡(luò)中的信號丟失。然而，它也可能反映出與年齡相關(guān)的病理所導(dǎo)致的噪聲信號傳播，從而導(dǎo)致神經(jīng)選擇性的降低。無論如何，在MRI衍生的腦網(wǎng)絡(luò)測量中觀察到與年齡相關(guān)的差異，使我們能夠更好地理解整個(gè)生命周期中典型的腦衰老。

連接組學(xué)的臨床研究應(yīng)用

分析大腦連接主要是一種學(xué)術(shù)研究工具，以更好地了解大腦功能和組織。然而，自基于連接組的研究伊始，研究人員已經(jīng)認(rèn)識到基于連接性的測量在臨床環(huán)境中的潛力。以下部分展示了連接組學(xué)在輔助診斷、預(yù)后和臨床干預(yù)方面的應(yīng)用實(shí)例。

連接組學(xué)很可能反映了疾病通路

結(jié)構(gòu)連接和功能連接都表現(xiàn)出相當(dāng)程度的遺傳性，即一個(gè)人的遺傳標(biāo)記[1]?控制著連接組的特征。同樣，許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病也與遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素有關(guān)。一個(gè)相關(guān)問題是與疾病有關(guān)的遺傳風(fēng)險(xiǎn)變異是否對健康個(gè)體的連接組特征產(chǎn)生影響，這將為疾病風(fēng)險(xiǎn)增加的人群提供更好的特征描述。事實(shí)上，在阿爾茨海默病(AD)這一最常見的癡呆癥形式中，載脂蛋白E(APOE)的ε4等位基因(AD中最強(qiáng)的常見風(fēng)險(xiǎn)因子)在各種研究中顯示，健康成年人中參與默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)區(qū)域的連接發(fā)生了改變(圖3)。同樣，在一組典型發(fā)育的兒童隊(duì)列中發(fā)現(xiàn)，自閉癥風(fēng)險(xiǎn)基因CNTNAP2的風(fēng)險(xiǎn)變異攜帶者，其內(nèi)側(cè)前額葉皮層的連接發(fā)生了改變(圖3)。

另一種用于精神分裂癥研究的方法發(fā)現(xiàn)，多基因風(fēng)險(xiǎn)的增加與主要包括視覺、默認(rèn)模式和額頂葉系統(tǒng)的團(tuán)簇連接減少有關(guān)。綜合各種研究，攜帶基因變異的健康人群罹患大腦疾病的風(fēng)險(xiǎn)會增加，其結(jié)構(gòu)或功能連接組有可能在臨床癥狀出現(xiàn)之前就發(fā)生了變化。

連接組學(xué)作為(鑒別)診斷工具

來自許多疾病(神經(jīng)退行性疾病、自身免疫疾病、精神疾病和其他疾病)的證據(jù)表明，患者組和對照組之間的連接組學(xué)差異與不同認(rèn)知能力水平的被試之間的差異相當(dāng)。這些疾病的內(nèi)表型通常不依賴于癥狀學(xué)，但其中許多與既定的診斷標(biāo)準(zhǔn)或臨床量表顯示出良好的統(tǒng)計(jì)關(guān)系。對于某些疾病，如多發(fā)性硬化癥(MS)，影像學(xué)癥狀學(xué)與臨床量表之間缺乏相關(guān)性，這種現(xiàn)象被稱為“臨床-影像學(xué)悖論”。支持連接組學(xué)衍生生物標(biāo)志物的一個(gè)原則是，這些生物標(biāo)志物可以發(fā)現(xiàn)更微妙的疾病關(guān)聯(lián)，并幫助彌合這一差距。
MS中的白質(zhì)病變引起脫髓鞘和隨后的軸突橫斷，從而導(dǎo)致白質(zhì)連接的重要改變。眾所周知，白質(zhì)病變有一個(gè)空間分布偏好，特別是在腦室周圍，這意味著特定的纖維束，如皮質(zhì)脊髓束，經(jīng)常受到影響。這種白質(zhì)病變不僅影響結(jié)構(gòu)連接組，而且還影響功能連接組的大規(guī)模組織，這表現(xiàn)為網(wǎng)絡(luò)科學(xué)測量效率(Box 1)和小世界性指標(biāo)的降低。這些大規(guī)模的變化可作為診斷MS患者的生物標(biāo)志物，盡管其在臨床應(yīng)用中的特異性尚未完全建立，特別是用于鑒別診斷。
一個(gè)具有挑戰(zhàn)性的臨床問題是如何區(qū)分具有一系列共同癥狀的不同但相關(guān)的臨床綜合征。影像學(xué)生物標(biāo)志物，包括結(jié)構(gòu)和功能連接，正在被探索用于輔助鑒別診斷。在早期的工作中，Seeley等人(2009)報(bào)道了不同的神經(jīng)退行性疾病表現(xiàn)出與經(jīng)典ICNs空間重疊的灰質(zhì)丟失特征模式。例如，AD的成像特征往往首先出現(xiàn)在默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)，而額顳葉癡呆(FTD)的成像特征首先出現(xiàn)在所謂的突顯ICN中。目前正在研究基于連接的生物標(biāo)志物，以更好地理解和區(qū)分綜合征亞型。例如，在創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD)中，與對照組相比，患者中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)和情緒處理相關(guān)區(qū)域之間的功能連接增加。然而，只有分離性PTSD亞型患者的腹外側(cè)導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)與已知參與消極應(yīng)對策略的腦區(qū)之間的連接也有所增加。

連接組學(xué)用于預(yù)后及其與臨床量表的關(guān)系

通常，腦部疾病的預(yù)后取決于人口統(tǒng)計(jì)學(xué)因素、并發(fā)癥、神經(jīng)系統(tǒng)檢查結(jié)果(包括專門的臨床量表)、影像學(xué)檢查結(jié)果(主要基于具有各種對比度的結(jié)構(gòu)成像)和實(shí)驗(yàn)室檢查。通過連接組學(xué)，大腦區(qū)域之間的關(guān)系和由疾病引起的連接組學(xué)的大規(guī)模變化，可以為患者通過適應(yīng)性或非適應(yīng)性可塑性大腦重組的可能未來進(jìn)化提供新的視角。例如，在腦卒中患者中，有證據(jù)表明缺血性病變引起結(jié)構(gòu)和功能連接組的變化，導(dǎo)致病變遠(yuǎn)端腦網(wǎng)絡(luò)的斷開和重構(gòu)。觀察腦網(wǎng)絡(luò)是否仍然完整，是否受到中風(fēng)的影響，或者是否存在未來風(fēng)險(xiǎn)，對特定患者的康復(fù)潛力和指導(dǎo)治療具有重要意義。
另一個(gè)例子是額顳葉癡呆(FTD)，其特征是額葉邊緣連接中斷，導(dǎo)致前額葉連接不受約束。研究表明，在行為變異型或語義性癡呆患者中，前額葉超連接和額葉邊緣斷開的程度分別反映了情感淡漠和去抑制得分。

連接組學(xué)用于治療計(jì)劃和應(yīng)答預(yù)測

選擇治療方案是基于患者對特定治療過程反應(yīng)的假設(shè)。例如，這可以是藥物治療或手術(shù)干預(yù)之間的選擇，幾種類型的心理治療，或幾種可用于特定情況的藥物。關(guān)于使用連接組學(xué)來指導(dǎo)治療選擇的研究越來越多，有時(shí)集中在特定腦區(qū)之間的連接，并且在神經(jīng)精神疾病方面取得了一些有前景的結(jié)果(如圖4所示)。

例如，在抑郁癥中，一些研究旨在基于功能連接來預(yù)測電休克治療的反應(yīng)。這些研究表明，電休克治療后抑郁癥狀的減輕與干預(yù)前胼胝體下扣帶回皮層的連接有關(guān)。另一個(gè)例子是帕金森氏癥，腦深部電刺激(DBS)是一種既定的治療方案。然而，臨床應(yīng)答的差異很大，可能取決于模擬腦區(qū)的連接特征。Horn等人(2017)確定了特定患者中DBS激活的組織體積，并將該信息與組水平的結(jié)構(gòu)連接組相結(jié)合，以識別受影響的纖維束。此外，他們在一個(gè)大的隊(duì)列中使用激活組織的體積作為種子點(diǎn)來建立功能連接圖譜。使用這些組水平結(jié)構(gòu)和功能連接組，可以提高對DBS治療應(yīng)答的運(yùn)動評分(使用統(tǒng)一帕金森病評定量表-量表III)預(yù)測，并且可能用于修訂或指導(dǎo)DBS。
難治性癲癇和腦腫瘤可能需要腦外科手術(shù)治療。為了避免關(guān)鍵腦區(qū)(例如涉及記憶、語言和運(yùn)動功能的腦區(qū))受損，并保持術(shù)后可接受的生活質(zhì)量，需要進(jìn)行詳細(xì)的規(guī)劃。傳統(tǒng)上，使用基于任務(wù)的fMRI或術(shù)中皮層電刺激來進(jìn)行相關(guān)大腦區(qū)域(如功能區(qū))的個(gè)性化映射。最近的研究進(jìn)展使用功能連接來更好地預(yù)測治療結(jié)果并精細(xì)繪制關(guān)鍵皮層區(qū)域。

研究和臨床轉(zhuǎn)化的局限性

考慮到本文所提到的這些有前景的結(jié)果，人們可能會問：這些工具在實(shí)際臨床環(huán)境中的哪些地方使用？事實(shí)上，將這些結(jié)果付諸使用方面存在許多障礙，其中一些障礙是其他模態(tài)(如結(jié)構(gòu)性MRI)所共有的。接下來將重點(diǎn)討論阻礙MRI連接組學(xué)應(yīng)用于臨床以及對非臨床研究造成影響的問題。
基于fMRI的連接組學(xué)和基于DWI的連接組學(xué)一直面臨的一個(gè)問題是頭部運(yùn)動。連接是由運(yùn)動以一種空間依賴的方式調(diào)制的，在長期和短期估計(jì)中具有不同的影響。當(dāng)比較兩組數(shù)據(jù)(例如患者組和對照組)時(shí)，這一問題尤其嚴(yán)重，因?yàn)檫\(yùn)動的組間差異本身就會導(dǎo)致連接模式的組間差異，影響B(tài)ox 1中列出的所有分析方法?？赡艿木徑獠呗园ㄇ罢靶赃\(yùn)動校正、用于頭部運(yùn)動跟蹤的嵌入式攝像頭或后驗(yàn)運(yùn)動補(bǔ)償，包括基于獨(dú)立成分分析(ICA)的方法，如ICA-FIX或fMRI的運(yùn)動“清洗”。其他不必要的生理信號，如呼吸或心率變異性，也會影響B(tài)OLD信號，這在很大程度上是由于低采樣頻率，導(dǎo)致混疊進(jìn)入用于靜息態(tài)分析的感興趣頻段。緩解策略包括低TR采集，或使用各種算法進(jìn)行回溯校正。

與被試認(rèn)知狀態(tài)相關(guān)的功能連接還存在其他混雜因素。其中，睡眠(實(shí)際上是意識的喪失)導(dǎo)致連接組的劇烈重組，例如丘腦-皮層耦合的破壞(皮層下區(qū)域(SC)和大腦其余部分之間的功能連接差異如圖5所示)。某些疾病或藥物可能會影響被試的警覺性，使他們在進(jìn)行核磁共振檢查時(shí)更容易打瞌睡。看似沒有影響的事情(比如享受一杯咖啡)，也可能會改變功能連接。功能連接組對病理性情緒狀態(tài)(如焦慮障礙)的敏感性使其容易受到“正?！鼻榫w狀態(tài)范圍的影響，并影響其作為生物標(biāo)志物的效用。最后，對于某些患者群體(如AD、ADHD、PD)來說，“靜靜地躺在MRI掃描儀中，不要想任何特別的事情”這一看似簡單的指令可能很難遵循。

將fMRI和高質(zhì)量DWI應(yīng)用于臨床的主要問題之一是采集時(shí)間。雖然獲得高分辨率T1加權(quán)MRI(用于幾乎所有腦部疾病)大約需要5分鐘，但增加fMRI采集通常至少需要6-7分鐘，增加足夠質(zhì)量的DWI(如多殼成像)則需要至少7分鐘的掃描時(shí)間。盡管隨著壓縮感知、多波段成像或基于深度學(xué)習(xí)的重建等技術(shù)的廣泛應(yīng)用，這些采集時(shí)間正在穩(wěn)步減少，但fMRI和DWI必須與其他已確立的序列(如FLAIR或灌注成像)競爭采集時(shí)間，這些序列已明確顯示出其臨床實(shí)用性。
最后，一個(gè)重要的問題是，不同機(jī)器(多個(gè)地點(diǎn))采集的fMRI和DWI數(shù)據(jù)在技術(shù)參數(shù)方面可能存在很大差異，如空間和時(shí)間分辨率、對比度、擴(kuò)散方向的數(shù)量和分布、擴(kuò)散b值等。這些差異將導(dǎo)致不同的連接組，即使是對同一患者來說。有兩種趨勢為克服這些差異帶來了希望：1)放射組學(xué)領(lǐng)域的一些舉措正在嘗試將特定的生物標(biāo)志物標(biāo)準(zhǔn)化；2)在深度學(xué)習(xí)進(jìn)展的推動下，采集后的調(diào)諧正在快速發(fā)展。
Box 1.用腦圖進(jìn)行分析和推斷一旦構(gòu)建好腦圖，就可以根據(jù)分析的目標(biāo)在全圖水平、子圖水平、頂點(diǎn)水平或連接水平上進(jìn)行分析。用于分析和建模腦圖的工具可以大致分為四類：統(tǒng)計(jì)方法、機(jī)器學(xué)習(xí)方法、網(wǎng)絡(luò)科學(xué)方法和圖信號處理方法(見圖6)。在統(tǒng)計(jì)方法中，目標(biāo)是對一組圖、子圖、頂點(diǎn)或邊進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)。機(jī)器學(xué)習(xí)方法側(cè)重于使用單個(gè)圖形進(jìn)行預(yù)測，因此特別適合于臨床應(yīng)用。在過去的幾年中，基于圖的機(jī)器學(xué)習(xí)取得了巨大的進(jìn)步，特別是在表征學(xué)習(xí)方面，無論是用圖嵌入(將圖表示為向量)還是用圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(端到端學(xué)習(xí))。雖然這些方法通常具有非常好的預(yù)測能力，但它們可能難以解釋特定腦區(qū)及其相互作用。相反，網(wǎng)絡(luò)科學(xué)方法提出了各種易于解釋的圖拓?fù)渲笜?biāo)，可以很容易地進(jìn)行解釋。值得注意的是，模塊化(代表功能的整合與分離)、樞紐(在信息交換中起核心作用的大腦部分)或效率的概念可以簡潔地表達(dá)和估計(jì)。這些網(wǎng)絡(luò)指標(biāo)有助于將分析結(jié)果置于一個(gè)系統(tǒng)的參考框架內(nèi)；然而，讀者應(yīng)該謹(jǐn)慎，因?yàn)檠芯空咧g給出的數(shù)學(xué)定義往往不同。最后，圖信號處理方法最近在神經(jīng)影像領(lǐng)域越來越受歡迎，并提出將信號處理中的常見概念，如濾波、降采樣或傅里葉分析轉(zhuǎn)化到腦圖領(lǐng)域中。

結(jié)論

近十年來，基于MRI的連接研究在全腦連接組研究和多元信息利用(如機(jī)器學(xué)習(xí)和網(wǎng)絡(luò)科學(xué))方面取得了快速進(jìn)展。這一進(jìn)展不僅得益于成像技術(shù)的進(jìn)步，更重要的是得益于功能MRI在連接組內(nèi)在結(jié)構(gòu)上的發(fā)現(xiàn)。連接組方法已經(jīng)揭示了與認(rèn)知過程、發(fā)育和衰老、基因組成和神經(jīng)與精神疾病的關(guān)聯(lián)。這些關(guān)聯(lián)尚未被用于臨床診斷、預(yù)后和治療應(yīng)答預(yù)測。隨著研究從群體水平發(fā)展到表征功能相關(guān)的個(gè)體差異，這種轉(zhuǎn)化影響有望實(shí)現(xiàn)。在未來十年中，大腦基礎(chǔ)研究和精準(zhǔn)醫(yī)療都可能從這一發(fā)展中獲益。

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