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內(nèi)容導(dǎo)航

1.介紹

2.監(jiān)管要求

3.動(dòng)態(tài)吸濕儀的應(yīng)用(DVS)

3.1儀器簡介

3.2應(yīng)用1-吸濕性評(píng)估

3.3由2-蒸汽引起的相變的研究

3.4應(yīng)用3-檢測非晶含量

4.預(yù)防措施

5.結(jié)論

1導(dǎo)言

動(dòng)態(tài)蒸汽吸附(DVS)可以通過微量天平準(zhǔn)確稱量樣品吸附和解吸水分前后的重量變化，并研究暴露在可控溫度和濕度下水分對(duì)樣品的影響。它具有檢測速度快、靈敏度高、樣品用量少和自動(dòng)化等優(yōu)點(diǎn)，可用于研究吸濕/放濕特性。

空氣中的水分一直存在，不容忽視。與水分有關(guān)的問題貫穿于藥物研究的全過程，涉及生產(chǎn)、儲(chǔ)存和使用的各個(gè)環(huán)節(jié)。因此，研究水的吸附/脫附現(xiàn)象，對(duì)于更好地了解樣品的物理化學(xué)性質(zhì)、開發(fā)制備技術(shù)和確定合適的儲(chǔ)存條件具有重要意義。

2法規(guī)要求

概述國內(nèi)外藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)對(duì)晶型研究的相關(guān)指導(dǎo)原則，中國藥典9103和FDA和As對(duì)藥物吸濕性的考察有明確要求。

《9103藥物吸濕試驗(yàn)指導(dǎo)原則》

藥物的吸濕性是指物質(zhì)在一定的溫度和濕度條件下吸收水分的能力或程度的特性。樣品為符合藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的固體原料藥，檢測結(jié)果可作為選擇合適的藥品包裝和儲(chǔ)存條件的參考。

《美國食品和藥物管理局和美國國家標(biāo)準(zhǔn)》

藥物固體多晶型的化學(xué)、生產(chǎn)和控制信息:藥物多晶型還可以表現(xiàn)出不同的物理和機(jī)械性質(zhì)，包括吸濕性、顆粒形狀、密度、流動(dòng)性和可壓性，這些反過來會(huì)影響藥物的加工和/或藥物產(chǎn)品的生產(chǎn)。

3動(dòng)態(tài)水分吸附器的應(yīng)用(DVS)

3.1儀器簡介

動(dòng)態(tài)水分吸附分析儀結(jié)合微量天平、氣體流量和蒸汽測量技術(shù)，實(shí)現(xiàn)對(duì)藥物中水分的研究。動(dòng)態(tài)水分吸附分析儀的核心部分是具有超高靈敏度和記錄能力的微量天平，樣品小于萬分之一的質(zhì)量變化都可以用它來測量。

DVS法是將待測樣品放置在微量天平上，以設(shè)定的流速和溫度，使含有一定濃度水蒸氣(水蒸汽)的氣體(氮?dú)?通過待測樣品，讀取微量天平上的樣品質(zhì)量，從而可以揭示樣品的水分吸附/解吸行為。

動(dòng)態(tài)吸濕結(jié)果可為選擇優(yōu)勢晶型、確定樣品儲(chǔ)存條件、研究非晶/水合物的動(dòng)態(tài)穩(wěn)定濕度范圍提供數(shù)據(jù)支持。尤其是鹽類化合物，如鹽酸鹽、鈉鹽等。，配體的引入可能使游離成鹽后更容易與水分子形成氫鍵，導(dǎo)致在高濕度條件下明顯吸濕增重，給原料藥的晶體穩(wěn)定性和儲(chǔ)存帶來挑戰(zhàn)。DVS的數(shù)據(jù)將提前揭示這些潛在的問題，并幫助R&D人員提前處理這些問題。

通過DVS測試，晶云可以在研發(fā)初期快速評(píng)估某一晶型的吸濕性，結(jié)合XRPD、TGA、DSC等表征手段了解晶型的穩(wěn)定范圍，發(fā)現(xiàn)新晶型，研究水合物結(jié)晶水。

3.2應(yīng)用1-吸濕性評(píng)估

根據(jù)美國藥典，水不被視為雜質(zhì)，但是，必須盡可能嚴(yán)密地監(jiān)測和控制藥物中的水。水分含量可能影響其結(jié)晶度，并影響藥物的滲透性、密度和熔點(diǎn)。特別是對(duì)于非晶，水可以顯著改變其玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，甚至引起晶體轉(zhuǎn)變。此外，對(duì)于某些化合物，水將促進(jìn)其水解并誘導(dǎo)藥物降解。

對(duì)于吸濕性的評(píng)價(jià)，傳統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)方法是用干燥器和充滿飽和鹽溶液的電子天平來測量。這種靜態(tài)測量方法需要的樣品量大，測試時(shí)間長，測試結(jié)果受外界環(huán)境影響大。然而，DVS很容易操作。將樣品放在微量天平上，設(shè)置一定的水蒸氣吸附/解吸程序，具有樣品用量少、操作簡單、測試環(huán)境穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)。是目前評(píng)價(jià)藥物吸濕性的常用方法。在晶型不變的前提下，參考藥典中吸濕性的定義標(biāo)準(zhǔn)為:

2

以無晶體I型為例，吸附/脫附(0%RH-95%RH-0%RH)循環(huán)后，相對(duì)濕度為80%時(shí)，重量增加0.59%。根據(jù)《藥物吸濕性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》,晶型I略有吸濕性。

三

以水合物A晶型為例，在10-90%RH范圍內(nèi)沒有明顯的質(zhì)量變化，說明A晶型在此范圍內(nèi)具有穩(wěn)定的動(dòng)力學(xué)，從而結(jié)合TGA和NMR可以初步計(jì)算出A晶型的結(jié)晶水?dāng)?shù)量。從吸附/脫附等溫線來看，濕度從10%開始下降，樣品質(zhì)量明顯下降，應(yīng)該是除去了結(jié)晶水造成的。當(dāng)濕度從20%開始上升時(shí)，樣品開始吸濕增重，當(dāng)達(dá)到30%RH時(shí)，吸水得到晶型a。

四

根據(jù)DVS的表征結(jié)果，水合物晶型A和脫水無定形之間的熱力學(xué)關(guān)鍵水活度為10-20%。

3.3由2-蒸汽引起的相變的研究

確定水合物的濕度穩(wěn)定范圍是水合物開發(fā)中必不可少的環(huán)節(jié)，其濕度將直接影響API/制備工藝和儲(chǔ)存條件的選擇。在多晶型篩選的前期，通常根據(jù)懸浮競爭來確定各晶型的轉(zhuǎn)化關(guān)系。對(duì)于不適合懸浮競爭的晶型，如溶解度高、易形成溶劑化物等，可以用DVS來評(píng)價(jià)水合物熱力學(xué)穩(wěn)定的濕度范圍。

同時(shí)，結(jié)合DVS的表征數(shù)據(jù)，可以初步知道水合物是否轉(zhuǎn)化為無定形或其他水合物；如果沒有晶型，可以初步知道是否轉(zhuǎn)化為水合物。

結(jié)合水合物晶型A的DVS圖，在水解吸過程中，晶型A在10%RH下脫水，得到無定形晶型B。隨著濕度增加到30%RH，晶型B吸收水分并變成水合物晶型C。濕度從60%RH繼續(xù)增加到90%RH，晶型C吸收水分并變成晶型A..根據(jù)晶型轉(zhuǎn)變區(qū)間，在低濕度(小于10%RH)下可轉(zhuǎn)變?yōu)锽晶型，在20%RH-60%RH的濕度下可轉(zhuǎn)變?yōu)镃晶型。

五

對(duì)于濕度敏感的晶型，將樣品轉(zhuǎn)移到環(huán)境條件下測試XRPD，在此過程中晶型可能發(fā)生了變化，因此很難捕捉到潛在的亞穩(wěn)態(tài)晶型。在這種情況下，可以通過潤濕XRPD和在不同濕度條件下原位收集XRPD來捕獲潛在的晶體形式。結(jié)合DVS數(shù)據(jù)(如圖B所示)，當(dāng)濕度從50%上升到60%和90%上升到95%時(shí)，樣品的吸濕增重明顯，提示有晶體轉(zhuǎn)變的可能。在本項(xiàng)目中，XRPD在各種濕度條件下被收集，通過結(jié)合濕XRPD的表征來確定新的晶體形式。

六

無定形結(jié)晶是一種獲得新晶形的方法。除了用非晶初凝進(jìn)行篩選實(shí)驗(yàn)外，還可以用DVS評(píng)價(jià)結(jié)晶的可能性。以無定形乳糖為例，在DVS試驗(yàn)過程中，隨著濕度的增加，質(zhì)量下降，這是由于水分誘導(dǎo)無定形乳糖結(jié)晶。

七

3.4應(yīng)用3-檢測非晶含量

藥物中某些成分的無定形化可能是提高藥物溶解度所需要的，但也可能是工藝工程中研磨、制粒或其他機(jī)械外力造成的。無定形物的含量會(huì)影響藥物的療效、加工和儲(chǔ)存，因此需要準(zhǔn)確測定無定形物的含量。常用的XRPD法LOD~10%，DSC法LOD~5%，DVS法可以達(dá)到0.05%，比較適合低無定形物含量的檢測。

DVS無定形物含量的測試方法:

1.確定非晶樣品在特定溫和條件下的質(zhì)量變化，并與已經(jīng)包含的非晶樣品的校準(zhǔn)曲線進(jìn)行比較；

2.比較蒸汽誘導(dǎo)結(jié)晶前后的曲線。

文獻(xiàn)報(bào)道了Mackin等的方法，用溶劑誘導(dǎo)非晶相的結(jié)晶，測量結(jié)晶前后的溶劑吸附量，從而確定非晶含量。

以丙酸氟替卡松為例，結(jié)晶溶劑為乙醇。下圖顯示，當(dāng)化合物暴露于90% P/Po乙醇時(shí)，與結(jié)晶相關(guān)的質(zhì)量下降。

八

在實(shí)驗(yàn)中，制備了4種丙酸氟替卡松標(biāo)準(zhǔn)品(2%、5%、10%和全結(jié)晶)，繪制了它們的標(biāo)準(zhǔn)曲線。下圖顯示了待測樣品、全結(jié)晶標(biāo)準(zhǔn)品和2%無定形標(biāo)準(zhǔn)品的DVS結(jié)果。待測樣品和2%標(biāo)準(zhǔn)的質(zhì)量在90% P/Po時(shí)下降，而整個(gè)晶體標(biāo)準(zhǔn)顯示幾乎沒有質(zhì)量變化。使用DVS分析試劑盒測定待測樣品中的無定形物含量。

九

4預(yù)防措施

結(jié)合京云12年來的藥物固態(tài)研究經(jīng)驗(yàn)，將DVS檢測中的注意事項(xiàng)總結(jié)分享如下。

吸附/解吸程序的選擇

在晶型評(píng)價(jià)階段，吸附/脫附程序的選擇需要結(jié)合待測樣品的性質(zhì)。如果沒有晶型，建議選擇0%RH作為初始方案，對(duì)于水合物，建議選擇室內(nèi)濕度或已知晶型穩(wěn)定性的濕度作為初始方案。

殘留溶劑因子

雖然對(duì)DVS表征的要求相對(duì)較低，但不建議使用有明顯溶出殘留物的樣品。如果在預(yù)平衡階段無法去除殘留溶劑，DVS測試過程中的干濕氮?dú)饪刂茦悠肥业臐穸龋瑴y試過程中可能會(huì)去除溶劑，測得的質(zhì)量變化會(huì)包含這部分，導(dǎo)致數(shù)據(jù)與實(shí)際情況存在差異。

即使是同一種晶型，樣品的表面積、粒度、晶體習(xí)性等因素也會(huì)造成DVS光譜的差異。研究人員表明，兩種方法制備的同一種無定形形式分別具有粗糙和光滑的表面，吸水后轉(zhuǎn)變?yōu)橄嗤乃衔铮竭^程中的DVS不同，這反映了吸水動(dòng)力學(xué)的差異。如果需要根據(jù)DVS選擇樣品存放的濕度條件，就要注意樣品晶體習(xí)性的影響。

10

a:表面粗糙，B:表面光滑，吸水成水合物的DVS曲線不同。

同步數(shù)據(jù)采集

在藥物前研究階段，如果對(duì)晶體穩(wěn)定性的研究不充分，建議收集DVS表征前后的XRPD，以便結(jié)合DVS數(shù)據(jù)分析晶體穩(wěn)定區(qū)間等信息。

5結(jié)論

藥物多晶型的研究貫穿于原料藥研究和制劑研究的各個(gè)階段。DVS是晶體研究中不可缺少的表征手段。晶云配備了多臺(tái)DVS儀器，期待為合作伙伴提供快速準(zhǔn)確的DVS表征，助力晶體藥物的研發(fā)。