胡海嵐教授（圖片來(lái)源：浙江大學(xué)官網(wǎng)）

胡海嵐教授是浙江大學(xué)求是高等研究院、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授，高級(jí)研究員，博士生導(dǎo)師，浙江大學(xué)神經(jīng)科學(xué)中心執(zhí)行主任，浙江大學(xué)腦科學(xué)與腦醫(yī)學(xué)學(xué)院院長(zhǎng)。

2008年自美國(guó)學(xué)成歸國(guó)后，胡海嵐教授專注于腦的高級(jí)功能及相關(guān)疾病的研究，取得了一系列創(chuàng)新性的研究成果：發(fā)現(xiàn)了社會(huì)競(jìng)爭(zhēng)中“勝利者效應(yīng)”的腦機(jī)制，揭示了后天的經(jīng)歷經(jīng)驗(yàn)可以通過(guò)重塑神經(jīng)環(huán)路來(lái)改變先天的弱勢(shì)；從分子、細(xì)胞和系統(tǒng)等多層面對(duì)抑郁癥的成因提出了新的闡釋，為研發(fā)更好、更安全的抗抑郁藥物提供了新思路。發(fā)表3篇《Science》、2篇《Nature》和1篇《Cell》等論文。近年來(lái)獲何梁何利科技與技術(shù)進(jìn)步獎(jiǎng)、國(guó)際神經(jīng)科學(xué)組織凱默理獎(jiǎng)、聯(lián)合國(guó)教科文組織杰出女科學(xué)家獎(jiǎng)等。

根據(jù)其實(shí)驗(yàn)室官網(wǎng)介紹，其實(shí)驗(yàn)室主要研究方向包括:

正常情緒的神經(jīng)編碼機(jī)制

在近一個(gè)世紀(jì)神經(jīng)生物學(xué)在感覺(jué)系統(tǒng)的神經(jīng)編碼問(wèn)題上已經(jīng)取得了巨大進(jìn)展。然而，內(nèi)在的情緒在大腦中怎樣被表征、被編碼的問(wèn)題仍遠(yuǎn)未解決。在前人工作基礎(chǔ)上，我們?cè)谕粋€(gè)動(dòng)物腦中利用神經(jīng)元活性標(biāo)記分子c-fos同時(shí)標(biāo)記兩種不同的情緒環(huán)路，比如由嗎啡注射所激活的快感與足部電擊所活化的負(fù)面情緒的神經(jīng)環(huán)路。利用這一雙標(biāo)記技術(shù)我們?cè)诖竽X的不同腦區(qū)觀察到多種獨(dú)特的表征形式，為后續(xù)的功能研究提供了重要線索，也使在單細(xì)胞層面和全腦范圍同時(shí)考察兩種不同刺激在同一動(dòng)物腦中的編碼模式成為可能。

異常情緒（如抑郁癥）的神經(jīng)環(huán)路及分子機(jī)理

抑郁癥影響著千萬(wàn)人的心理和生理健康。世界衛(wèi)生組織的調(diào)查表明：2020年，抑郁癥將成為繼心臟病之后影響世界人民健康的第二大癥患。在全世界范圍內(nèi)至少有10％的人口受到過(guò)抑郁癥不同程度的困擾。我們的課題關(guān)注和負(fù)面情緒密切相關(guān)的大腦核團(tuán)－韁核。通過(guò)高通量定量蛋白質(zhì)組學(xué)的方法，我們已系統(tǒng)篩選出在抑郁動(dòng)物的韁核中有異常表達(dá)的基因。在此基礎(chǔ)上, 我們將結(jié)合藥理學(xué), 腦區(qū)定點(diǎn)的基因操作進(jìn)行在體研究，驗(yàn)證候選基因在抑郁行為中的作用。

社會(huì)競(jìng)爭(zhēng)的神經(jīng)環(huán)路機(jī)制

社會(huì)競(jìng)爭(zhēng)和等級(jí)行為是具有社會(huì)性動(dòng)物群體中幾乎最基本的行為范式。它利于群體的穩(wěn)定性，并且根據(jù)等級(jí)位置對(duì)個(gè)體的多項(xiàng)生理指標(biāo)和健康狀態(tài)有顯著的影響。關(guān)于社會(huì)競(jìng)爭(zhēng)調(diào)節(jié)的神經(jīng)環(huán)路機(jī)制所知甚少。我們前期的工作表明在大腦內(nèi)側(cè)前額葉皮層增強(qiáng)神經(jīng)元的活性可以增加動(dòng)物的社會(huì)競(jìng)爭(zhēng)；反之，降低該腦區(qū)神經(jīng)元活性會(huì)導(dǎo)致競(jìng)爭(zhēng)行為的減少。這些證據(jù)強(qiáng)烈提示了該腦區(qū)所調(diào)控的性格特質(zhì)對(duì)于社會(huì)競(jìng)爭(zhēng)和社會(huì)地位決定具有重要作用。我們正在利用光遺傳學(xué)來(lái)近一步解析內(nèi)側(cè)前額葉皮層上下游參與社會(huì)地位調(diào)控的神經(jīng)環(huán)路。

下面，Brainnews編輯部簡(jiǎn)要介紹胡海嵐教授近幾年的研究成果：

01

Cell

Cell：浙江大學(xué)胡海嵐團(tuán)隊(duì)揭示社會(huì)地位下降導(dǎo)致抑郁的神經(jīng)機(jī)制

2023年1月23日，浙江大學(xué)胡海嵐教授團(tuán)隊(duì)在Cell在線發(fā)表題為Neural Mechanism Underlying Depressive-Like State Associated with Social Status Loss 的研究論文。文章基于非暴力的社會(huì)競(jìng)爭(zhēng)——鉆管測(cè)試，建立了優(yōu)勢(shì)等級(jí)喪失誘導(dǎo)抑郁樣行為的動(dòng)物模型——“意外挫敗”的行為范式，并揭示了該過(guò)程的神經(jīng)環(huán)路機(jī)制：在高等級(jí)鼠輸給熟悉的低等級(jí)對(duì)手的“意外挫敗”過(guò)程中，觸發(fā)負(fù)性獎(jiǎng)賞預(yù)測(cè)誤差（reward prediction error，RPE），也就是預(yù)期的勝利與現(xiàn)實(shí)的失敗間的落差，進(jìn)而激活腦內(nèi)編碼負(fù)面情緒的“反獎(jiǎng)賞中心” 外側(cè)韁核。外側(cè)韁核的過(guò)度活躍一方面會(huì)誘發(fā)動(dòng)物抑郁樣表型，另一方面通過(guò)抑制調(diào)控社會(huì)競(jìng)爭(zhēng)的背內(nèi)側(cè)前額葉皮層，進(jìn)一步降低小鼠的競(jìng)爭(zhēng)能力，正反饋下調(diào)優(yōu)勢(shì)等級(jí)。這一神經(jīng)環(huán)路機(jī)制介導(dǎo)了等級(jí)跌落導(dǎo)致抑郁狀態(tài)過(guò)程中社會(huì)腦和情緒腦的動(dòng)態(tài)相互作用。

02

Neuron

Neuron: 浙大胡海嵐教授團(tuán)隊(duì)解析內(nèi)側(cè)前額葉皮層微環(huán)路在社會(huì)競(jìng)爭(zhēng)行為中的調(diào)控機(jī)制

2021年11月18日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院腦科學(xué)與腦醫(yī)學(xué)學(xué)院/教育部腦與腦機(jī)融合前沿科學(xué)中心的胡海嵐教授團(tuán)隊(duì)在國(guó)際知名期刊Neuron在線發(fā)表題為“Dynamics of a disinhibitory prefrontal microcircuit in controlling social competition”的研究論文，進(jìn)一步揭開(kāi)背內(nèi)側(cè)前額葉皮層(dorsomedial prefrontal cortex, dmPFC)不同抑制性神經(jīng)元和作為皮層信號(hào)主要輸出的錐體神經(jīng)元（pyramidal neuron, PYR）之間的連接與調(diào)控關(guān)系，及其在小鼠社會(huì)競(jìng)爭(zhēng)行為中的不同功能。該研究聚焦于占小鼠皮層抑制性神經(jīng)元約80%的三大主要抑制性神經(jīng)元，小清蛋白（parvalbumin, PV）陽(yáng)性、血管活性腸肽（vasoactive intestinal polypeptide, VIP）陽(yáng)性及生長(zhǎng)激素抑制素（somatostatin, SOM）陽(yáng)性神經(jīng)元，發(fā)現(xiàn)由VIP-PV-PYR 組成的微環(huán)路通過(guò)抑制與去抑制的功能性連接，在社交情境下精細(xì)地協(xié)作調(diào)控dmPFC錐體神經(jīng)元的活動(dòng)，從而影響小鼠在面對(duì)社會(huì)競(jìng)爭(zhēng)時(shí)的行為表現(xiàn)。

03

Nat Rev Neurosci

Nat Rev Neurosci浙大胡海嵐重磅綜述：外側(cè)韁核在生理及病理?xiàng)l件下的環(huán)路和功能

2020年4月8日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院腦科學(xué)與腦醫(yī)學(xué)學(xué)院/教育部腦與腦機(jī)融合前沿科學(xué)中心的胡海嵐教授團(tuán)隊(duì)在Nat Rev Neurosci雜志發(fā)表題為Circuits and functions of the lateral habenula in health and in disease的重磅綜述，總結(jié)外側(cè)韁核（LHb）在生理及病理?xiàng)l件下的環(huán)路和功能的研究進(jìn)展。

圖1 LHb輸入、輸出環(huán)路

04-05

Nature 2篇

Nature同期兩篇長(zhǎng)文｜浙大胡海嵐組：抑郁癥大腦中有把“機(jī)關(guān)槍”（附1分鐘視頻講解）

2018年2月14日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院、求是高等研究院胡海嵐課題組在Nature雜志上在線同時(shí)發(fā)表了兩篇長(zhǎng)文（Article），公布了有關(guān)抑郁癥的神經(jīng)編碼模式、氯胺酮快速抗抑郁機(jī)制、膠質(zhì)細(xì)胞調(diào)節(jié)神經(jīng)元放電方式導(dǎo)致抑郁的分子機(jī)制等一系列重要的新發(fā)現(xiàn)。這一系列研究從分子、細(xì)胞到神經(jīng)環(huán)路的尺度，揭示了抑郁癥和新型抗抑郁藥物的機(jī)制，推進(jìn)了人類關(guān)于抑郁癥發(fā)病機(jī)理的認(rèn)知，并為開(kāi)發(fā)新型的快速抗抑郁藥物提供了多個(gè)嶄新的分子靶點(diǎn)。

在第一篇題為“Ketamine blocks bursting in the lateral habenula to rapidly relieve depression”的論文中，首次揭示了外側(cè)韁核的一種特殊放電方式——簇狀放電是抑郁癥發(fā)生的充分條件，而氯胺酮的作用正是有效阻止這一腦區(qū)的簇狀放電。

在第二篇題為“Astroglial Kir4.1 in lateral habenula drives neuronal bursts in depression”的論文中，團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步探索了導(dǎo)致外側(cè)韁核神經(jīng)元超極化和簇狀放電活動(dòng)增加的分子機(jī)制，揭示了另外一個(gè)快速抗抑郁分子靶點(diǎn)——存在于膠質(zhì)細(xì)胞中的鉀離子通道Kir4.1，對(duì)引發(fā)神經(jīng)元的簇狀放電至關(guān)重要。

06

Science

胡海嵐課題組在《科學(xué)》雜志發(fā)表長(zhǎng)文 揭示”勝利者效應(yīng)“的腦機(jī)制

2017年7月14日，浙江大學(xué)求是高等研究院系統(tǒng)神經(jīng)與認(rèn)知科學(xué)研究所和醫(yī)學(xué)院神經(jīng)科學(xué)研究中心的胡海嵐研究組在《科學(xué)》雜志以長(zhǎng)文(Research Article)形式發(fā)表了題為《勝負(fù)經(jīng)歷重塑丘腦到前額葉皮層環(huán)路以調(diào)節(jié)社會(huì)競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)》的文章。該文章采用測(cè)試小鼠社會(huì)競(jìng)爭(zhēng)的行為學(xué)范式：鉆管測(cè)試和熱源爭(zhēng)奪測(cè)試，并結(jié)合在體多通道電生理記錄，光遺傳學(xué)、藥理遺傳學(xué)調(diào)控，以及在體神經(jīng)可塑性記錄和光誘導(dǎo)突觸長(zhǎng)時(shí)程性增強(qiáng)、減弱等前沿神經(jīng)生物學(xué)研究手段，闡明了前額葉皮層調(diào)控社會(huì)競(jìng)爭(zhēng)中輸贏的機(jī)制，并發(fā)現(xiàn)中背側(cè)丘腦-前額葉皮層這一神經(jīng)環(huán)路介導(dǎo)“勝利者效應(yīng)”。

07

Science

2013年8月30日，中科院神經(jīng)科學(xué)研究所胡海嵐研究組在《科學(xué)》雜志發(fā)表了題為《外側(cè)韁核中的 βCaMKII 介導(dǎo)抑郁癥的核心癥狀》的研究文章。文章通過(guò)蛋白定量質(zhì)譜分析，腦區(qū)定點(diǎn)基因表達(dá)，電生理以及行為學(xué)等手段發(fā)現(xiàn)并證明了鈣調(diào)蛋白激酶家族成員 βCaMKII 在抑郁核心癥狀的形成中起關(guān)鍵作用。

08

Science+Trends in Neurosci

2011年11月4日，中科院神經(jīng)科學(xué)研究所胡海嵐研究組在《科學(xué)》雜志發(fā)表題為Bidirectional control of social hierarchy by synaptic efficacy in medial prefrontal cortex的文章，提出鉆管測(cè)試這一行為范式可以體現(xiàn)小鼠的社會(huì)等級(jí)關(guān)系，并提示大腦內(nèi)側(cè)前額葉這一腦區(qū)的神經(jīng)活動(dòng)可以調(diào)節(jié)小鼠在社會(huì)競(jìng)爭(zhēng)中的地位。

2015年，胡海嵐教授應(yīng)邀《細(xì)胞》雜志子刊《神經(jīng)科學(xué)動(dòng)態(tài)》雜志寫(xiě)綜述，當(dāng)時(shí)的封面就是胡海嵐實(shí)驗(yàn)室的主角：老鼠

The mouse that roared - neural mechanisms of social hierarchy. Trends in Neuroscience, 2014,11:674-682

胡海嵐教授實(shí)驗(yàn)室官網(wǎng)列舉了其從1998-2018年實(shí)驗(yàn)室的代表性論文：

1.Yang Y, Cui Y, Sang K, Dong Y, Ni Z, Ma S, Hu H*. (2018) Ketamine blocks bursting in the lateral habenula to rapidly relieve depression. Nature, 554: 317-22 (Research article, 通訊作者)

同期 Nature 評(píng)論: Burst firing sets the stage for depression 2018, 554:304-305

Nature Review Neuroscience 亮點(diǎn)介紹: Bursting with depression 2018

2.Cui Y, Yang Y, Ni Z, Dong Y, Sang K, Cai G, Foncelle A, Ma S, Sang K, Tang S, Li Y, Shen Y, Berry H, Wu S, Hu H*. (2018) Astroglial Kir4.1 in the lateral habenula drives neuronal bursts in depression. Nature, 554: 323-27 (Research article, 通訊作者，與上面文章背靠背發(fā)表)

3.Yang Y, Wang H, Hu J*, Hu H*. (2018) Lateral habenula in depression. Current Opinion in Neurobiology, 48 (受邀綜述，共同通訊作者)

4.Zhou TT, Sandi C*, Hu H*. (2018) Neural mechanism of social dominance. Current Opinion in Neurobiology, 49 (受邀綜述，共同通訊作者)

5.Zhou TT, Zhu H, Fan ZX, Wang F, Chen Y, Liang HX, Yang ZF, Zhang L, Lin LN, Zhan Y, Wang Z, Hu H*. (2017) History of winning remodels thalamo-PFC circuit to reinforce social dominance. Science. 357: 162-168. (Research article, 通訊作者)

Nature Review Neuroscience 評(píng)論：King of the castle 2017, 18:513

6.Hu H. Reward and aversion. Annual Review in Neuroscience, 2016, 39: 297-324. (受邀綜述)

7. Lv Q, Yang L, Li G, Wang Z, Shen Z, Yu W, Jiang Q, Hou B, Pu J, Hu H*, Wang Z*. Large-scale persistent network reconfiguration induced by ketamine in anesthetized monkeys: relevance to mood disorders. Biological Psychiatry, 2015,79(9):765-75. (共同資深作者)

8.Xiu JB, Zhang Q, Zhou T, Zhou TT, Hu H*. Visualizing an emotional valence map in the limbic forebrain by TAI-FISH. Nature Neuroscience, 2014,17:1552-1559 (Faculty 1000評(píng)論，通訊作者)

9.Wang F, Kessels H*, Hu H*. The mouse that roared - neural mechanisms of social hierarchy. Trends in Neuroscience, 2014,11:674-682 (受邀綜述，封面文章，共同通訊作者)

10. Li K, Zhou T, Liao L, Yang Z, Wong C, Henn F, Malinow R, Yates J, Hu H*. βCaMKII in lateral habenula mediates core symptoms of depression. Science, 2013， 341:1016-1020. (Faculty 1000評(píng)論，通訊作者)

Nature Review Neuroscience 評(píng)論: Psychiatric disorders: Reining in the habenula?Nature Review Neuroscience, 2013, 14(10):668-9

JAMA評(píng)論: Brain Protein May Play a Role in Depression-Related Behaviors. JAMA. 2013;310(13):1331

11.Wang F, Zhu J, Zhu H, Zhang Q, Lin Z, Hu H*. Bidirectional control of social hierarchy by synaptic efficacy in medial prefrontal cortex. Science, 2011,334: 693-697. (通訊作者)

同期Science評(píng)論：Neuroscience. Synaptic switch and social status. Science, 2011, 334: 608-9

12. Hu H*, Qin Y*, Bochorishvili G, Zhu Y,Van Aelst, L, and Zhu, JJ. Ras signaling mechanism for impaired synaptic plasticity and AMPA receptor trafficking in a mouse model of fragile X syndrome. Journal of Neuroscience, 2008,28(31): 7847-62.) (* co-first author)

13.Hu H, Real E, Takamiya K, Kang MG, Ledoux J, Huganir R, Malinow R. Emotion Enhances Learning via Norepinephrine Regulation of AMPA-Receptor Trafficking. Cell, 2007,131: 160-73.

Nature Review Neuroscience 評(píng)論：Learning and memory: A memorable encounter. Nature Reviews Neuroscience, 2007, 8:912-913

14.Hu H*, Li M*, Labrador J, McEwen J, Lai EC, Goodman CS, Bashaw GJ. Cross GTPase-activating protein (CrossGAP)/Vilse links the Roundabout receptor to Rac to regulate midline repulsion. Proc Natl Acad Sci, 2005,102(12): 4613-8. (* co-first author)

15.Godenschwege TA, Hu H, Shan X, Goodman CS and Murphey RK. Bi-directional signaling by Semaphorin 1a during central synapse formation in Drosophila. Nature Neuroscience, 2002,5: 1294-301.

16.Bashaw GJ, Hu H, Nobes CD, Goodman CS. A novel Dbl family RhoGEF promotes Rho-dependent axon attraction to the central nervous system midline in Drosophila and overcomes Robo repulsion. Journal of Cell Biology, 2002,155(7): 1117-1122. (封面文章)

17.Hu H, Marton T and Goodman CS. PlexinB Mediates Axon Guidance in Drosophila by Simultaneously Inhibiting Active Rac and Enhancing RhoA Signaling. Neuron, 2001,32(1): 39-51.

同期雜志評(píng)論：Plexin signaling via off-track and rho family GTPases. Neuron, 2001, 32(1):1-3

18.Driessens MH, Hu H, Nobes CD, Self A, Jordens I, Goodman CS, Hall A. Plexin-B semaphorin receptors interact directly with active Rac and regulate the actin cytoskeleton by activating Rho. Current Biology, 2001,11(5): 339-44.

19.Bellocchio EE, Hu H, Pohorille A, Chan J, Pickel VM and Edwards RH. The Localization of the Brain-Specific Inorganic Phosphate Transporter Suggests a Specific Presynaptic Role in Glutamatergic Transmission. J. Neurosci, 1998,18(21): 8648-59.

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