問題20：我們有個(gè)產(chǎn)品在審評(píng)階段，現(xiàn)在增加規(guī)格，是否可以直接在原有的說明書中添加此次需要增加規(guī)格的產(chǎn)品信息就可以？

回答：已經(jīng)在審評(píng)的不用撤回，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)在原注冊(cè)申請(qǐng)的專業(yè)審評(píng)狀態(tài)提出補(bǔ)充申請(qǐng)，該補(bǔ)充申請(qǐng)與原注冊(cè)申請(qǐng)關(guān)聯(lián)審評(píng)。或者獲批后報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)。

問題21：境外持有人名稱和地址改變，是否需要按照審批的補(bǔ)充申請(qǐng)MAH變更申報(bào)？主體由子公司變成母公司，這種情況是否需要補(bǔ)充申請(qǐng)審批？

回答：看主體是否有變化，如果主體沒變只是名稱和地址變更備案就可以，如果主體變更了需要報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)進(jìn)行審批。主體由子公司變成母公司需要補(bǔ)充申請(qǐng)審批。

問題22：現(xiàn)在有一個(gè)MAH品種片劑準(zhǔn)備由集團(tuán)公司持有人變更為我們公司名下，我們公司需要哪些流程？（我們公司的生產(chǎn)許可證已經(jīng)載明生產(chǎn)許可范圍包含片劑）。

回答：需要向國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心提出持有人變更補(bǔ)充申請(qǐng)，提供資料有：

1）藥品注冊(cè)證書等復(fù)印件包括申報(bào)藥品歷次獲得的批準(zhǔn)文件（藥品注冊(cè)證書、藥品補(bǔ)充申請(qǐng)批件、藥品再注冊(cè)批件）

2）證明性文件：《藥品生產(chǎn)許可證》及其變更記錄頁、營業(yè)執(zhí)照的復(fù)印件。提交有關(guān)變更前后藥品上市許可持有人的《藥品生產(chǎn)許可證》及其變更記錄頁、營業(yè)執(zhí)照的復(fù)印件，以及藥品上市許可持有人變更協(xié)議原件（涉及商業(yè)秘密的應(yīng)當(dāng)隱去）。

3）受讓方對(duì)擬轉(zhuǎn)讓藥品的生產(chǎn)場地、處方、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等應(yīng)當(dāng)與原藥品一致、不發(fā)生變更的承諾。

4）補(bǔ)充申請(qǐng)注冊(cè)申請(qǐng)表

具體參見NMPA的2021年8號(hào)文

問題23：我們有一個(gè)新藥已批了兩個(gè)規(guī)格的臨床試驗(yàn)(還未展開)，現(xiàn)在臨床倫理方面建議新增加一個(gè)小規(guī)格，進(jìn)行爬坡，這個(gè)新增規(guī)格我們是補(bǔ)充申請(qǐng)還是再另外提交一個(gè)新的 CTA？

回答：新增規(guī)格是補(bǔ)充申請(qǐng)。

問題24：臨床試驗(yàn)的補(bǔ)充申請(qǐng)需要繳費(fèi)嗎？費(fèi)用也是按照這個(gè)來的嗎?還是臨床試驗(yàn)的19.2w？?

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回答：需要，受理以后，會(huì)有繳費(fèi)通知書的。費(fèi)用應(yīng)該是按這個(gè)來的。

問題25：補(bǔ)充申請(qǐng)需要提供不侵犯他人專利的承諾書嗎？

回答：不需要，我們僅寫對(duì)真實(shí)性負(fù)責(zé)。

問題26：如果供應(yīng)商提供的輔料，原來是注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)，后來變成備案標(biāo)準(zhǔn)，而備案標(biāo)準(zhǔn)要低于原來的注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)，正常嗎？?

回答：標(biāo)準(zhǔn)調(diào)低得輔料先報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)，不能備案，然后制劑評(píng)估是報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)還是備案還是年報(bào)（報(bào)年報(bào)有風(fēng)險(xiǎn)）。

問題27：增規(guī)補(bǔ)充申請(qǐng)也需要承諾批準(zhǔn)后的變更實(shí)施時(shí)間嗎?

回答：需要，補(bǔ)充申請(qǐng)的自查表中也有要求6個(gè)月，參見化藥變更受理審查指南。

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問題28：境外持有人上市后增加制劑生產(chǎn)廠，是可行的吧？報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)就可以？

回答：可以，CDE補(bǔ)充申請(qǐng)。

問題29：我們一個(gè)原料藥發(fā)酵產(chǎn)品已經(jīng)遞交登記（關(guān)聯(lián)審評(píng)審批），目前處于等待制劑關(guān)聯(lián)的狀態(tài)（制劑還未遞交資料，原料藥還是“I”），藥檢所已經(jīng)檢驗(yàn)完了?，F(xiàn)在想在注冊(cè)工藝增加一步層析（前面已經(jīng)有3步層析了）。該怎么處理比較合適？這種情況下可以補(bǔ)充申請(qǐng)嗎？如果主動(dòng)撤回，重新遞交，是否還需要繳費(fèi)？目前CDE還沒有審評(píng)，只是檢驗(yàn)完了，處于等待制劑的狀態(tài)。制劑商希望我們進(jìn)一步提高質(zhì)量。

回答：建議等關(guān)聯(lián)審評(píng)時(shí)看審評(píng)老師意見，如果審評(píng)老師覺得需要發(fā)補(bǔ)，則可以在發(fā)補(bǔ)時(shí)提交，如果未要求發(fā)補(bǔ)，而制劑企業(yè)要求，可在關(guān)聯(lián)審評(píng)通過后變更，現(xiàn)在不可以補(bǔ)充申請(qǐng)。收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)里面說了,自己原因弄錯(cuò)的,不退.所以務(wù)必要準(zhǔn)確.因申請(qǐng)人注冊(cè)受理后主動(dòng)提出撤回注冊(cè)申請(qǐng)的，或國家藥品監(jiān)督管理局依法做出不予許可決定的，已繳納的注冊(cè)費(fèi)不予退回。再次提出注冊(cè)申請(qǐng)的，應(yīng)當(dāng)重新繳納費(fèi)用。審評(píng)期間確需變更的，參見CDE的《藥品注冊(cè)申請(qǐng)審評(píng)期間變更工作程序（試行）》的通知（藥審業(yè)（2022）597號(hào)）。

問題30：化藥注射劑，IND為西林瓶，三期臨床前變更為預(yù)充針，屬于重大變更？需要重新報(bào)IND，還是充分研究即可？

回答：應(yīng)該屬于重大變更，走補(bǔ)充申請(qǐng)。當(dāng)然也要結(jié)合具體情況，請(qǐng)參見CDE的2021年22號(hào)文第24-25頁。

問題31：一個(gè)境外生產(chǎn)藥品，在境外獲批適應(yīng)癥為成人和兒童，在中國僅獲批了兒童適應(yīng)癥?，F(xiàn)在我想直接進(jìn)行該品種成人適應(yīng)癥的上市申請(qǐng)（已取得溝通交流會(huì)認(rèn)可），那么我這個(gè)產(chǎn)品現(xiàn)在應(yīng)該是按照補(bǔ)充申請(qǐng)變更用藥人群？還是按照增加境外已獲批新適應(yīng)癥來報(bào)一個(gè)新的NDA呢？?

回答一：重大變更A類,這個(gè)在臨床變更指南講得很明確。

回答二：這個(gè)問題應(yīng)該在溝通交流會(huì)上問下的，常規(guī)的操作一般會(huì)報(bào)NDA，但是現(xiàn)在補(bǔ)充申請(qǐng)的路也開著，兩種形式時(shí)限也差不多。照NDA報(bào)肯定是沒錯(cuò)的，如果想報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)，可以提個(gè)一般技術(shù)咨詢。?

問題32：舊2類新藥，走上市后變更增加新活性成分補(bǔ)充申請(qǐng)分類算哪一個(gè)？有無與省局溝通過無法確定管理類別的經(jīng)驗(yàn)啊？

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回答：與省局溝通無法確定變更管理類別的需要準(zhǔn)備好變更風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告，變更研究內(nèi)容及變更后對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響，是向省局展示你的變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度，是和他們一起溝通交流，不是讓他給你判斷對(duì)錯(cuò)。

問題33：一個(gè)產(chǎn)品通過了一致性評(píng)價(jià)，原來的批件還需要再注冊(cè)嗎？

回答：批件到期就再注冊(cè)。

問題34：藥品補(bǔ)充申請(qǐng)合并申報(bào)事項(xiàng)審評(píng)時(shí)限是80個(gè)工作日，審評(píng)之后需補(bǔ)充資料，補(bǔ)充資料交上去，審評(píng)時(shí)限延長三分之一。這怎么理解的，是補(bǔ)交了之后審評(píng)時(shí)限是二十幾天，還是一百多天?

回答：補(bǔ)充資料交提交上去后，審評(píng)時(shí)限在剩余的時(shí)間上加上80*1/3。

問題35：生物制品臨床試驗(yàn)期間變更制劑的生產(chǎn)地址，必須提交補(bǔ)充申請(qǐng)嗎？

回答一：這個(gè)要的，評(píng)估是對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有重大影響啊，肯定要遞交補(bǔ)充申請(qǐng)申請(qǐng)變更。

回答二：必須要。生物制品是高風(fēng)險(xiǎn)品種。只有制法簡單的普通固體口服制劑和小分子原料藥，且在臨床初期發(fā)生變更，才不需要報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)，直接在DSUR上面體現(xiàn)。

問題36：同一個(gè)分子，開發(fā)了a\b兩個(gè)不同的適應(yīng)癥都在臨床試驗(yàn)期間，臨床試驗(yàn)期間發(fā)生藥學(xué)變更，已按照a適應(yīng)癥提交補(bǔ)充申請(qǐng)，請(qǐng)問b適應(yīng)癥是否也需要提交補(bǔ)充申請(qǐng)呢？還是說等到a適應(yīng)癥提交的補(bǔ)充申請(qǐng)批準(zhǔn)后，變更后的樣品可直接用于a\b兩個(gè)適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)了呢？

回答：如果a和b作用機(jī)制一樣，那補(bǔ)充申請(qǐng)應(yīng)該適用于a和b，如果不適用，那可能要進(jìn)行非臨床橋接，B也要新的補(bǔ)充申請(qǐng)。你還要問問CDE老師的，反正規(guī)格不一樣，交2個(gè)申請(qǐng)表，然后給2份錢。

問題37：一致性評(píng)價(jià)資料的注冊(cè)分類是補(bǔ)充申請(qǐng)嗎？

回答：是的。

問題38：企業(yè)原有批文的注射劑，能否不按一致性評(píng)價(jià)提交補(bǔ)充申請(qǐng)，而提交3類/4類的仿制藥注冊(cè)申請(qǐng)？

回答：?理論上可以，實(shí)際操作要考慮該申報(bào)注冊(cè)策略的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)效益。

問題39：臨床期間的化藥藥學(xué)補(bǔ)充申請(qǐng)的資料準(zhǔn)備，目錄5是按照M3來準(zhǔn)備嘛？

回答：?目錄5可以按照M3來準(zhǔn)備。

問題40：產(chǎn)品場地和工藝重大變更的補(bǔ)充申請(qǐng)，是否需要注冊(cè)檢驗(yàn)？

回答：不發(fā)生處方工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更的單一場地變更不需要注冊(cè)檢驗(yàn)，產(chǎn)品場地和工藝重大變更的補(bǔ)充申請(qǐng)會(huì)根據(jù)品種的變更情況和風(fēng)險(xiǎn)確定是否需要注冊(cè)檢驗(yàn)。

問題41：臨床試驗(yàn)期間增加藥品規(guī)格，是申報(bào)IND還是申請(qǐng)補(bǔ)充申請(qǐng)？

回答：在首次IND基礎(chǔ)上，增加規(guī)格屬重大藥學(xué)變更，需提交補(bǔ)充申請(qǐng)。

問題42：已上市的化藥，想要補(bǔ)充適應(yīng)癥，可以通過調(diào)整適用人群來補(bǔ)充申請(qǐng)嗎？

回答一：參考《已上市化學(xué)藥品和生物制品臨床變更技術(shù)指導(dǎo)原則》。

回答二：補(bǔ)充國外上市國內(nèi)未上市的適應(yīng)癥應(yīng)該重新遞交新的臨床和上市申請(qǐng)，不是簡單的補(bǔ)充申請(qǐng)。補(bǔ)充國內(nèi)已上市適應(yīng)癥，按補(bǔ)充申請(qǐng)。

問題43：早期臨床階段如果變更注射劑灌裝的CMO，是申請(qǐng)人自己通過可比性研究評(píng)估走年報(bào)？還是需要向CDE報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)？

回答：報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)，參考《臨床試驗(yàn)期間生物制品藥學(xué)研究和變更技術(shù)指導(dǎo)原則》（征求意見稿）。

以及CDE的2021年22號(hào)文第18頁。

問題44：上市后產(chǎn)品處方工藝，原輔包變更，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更均是以補(bǔ)充申請(qǐng)的方式申請(qǐng)嗎？

回答：評(píng)估是中等還是重大，重大的話是以補(bǔ)充申請(qǐng)的方式申請(qǐng)。中等走備案，微小走年報(bào)。

問題45：我們有一個(gè)院內(nèi)制劑已經(jīng)拿到批件，之前是用鹽酸作為pH調(diào)節(jié)劑，現(xiàn)在想換成稀鹽酸，需要走變更嗎？

回答：?有可能走個(gè)補(bǔ)充申請(qǐng)，醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑補(bǔ)充申請(qǐng)（變更制劑處方中已有藥用要求的輔料）。參見《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》第四條。

問題46：對(duì)于國內(nèi)特有的已批準(zhǔn)產(chǎn)品，無參比，已開展臨床試驗(yàn)，申報(bào)時(shí)是按補(bǔ)充申請(qǐng)還是一致性評(píng)價(jià)？

回答：一致性評(píng)價(jià)是補(bǔ)充申請(qǐng)的一種，在原有批文基礎(chǔ)上做的變更，只不過是需要跟參比比，做到一致；即然特有的沒有參照，何來一致性。沒參比報(bào)一致性不會(huì)受理。

問題47：上市后補(bǔ)充申請(qǐng)變更藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)中某一項(xiàng)的檢測方法，無其他變更，5號(hào)藥學(xué)資料里P.1-P.8是要全都完整提交嗎？

回答一：不用全部提交，直接引用就行了。沒變的就引用下。

回答二：寫不適用即可，僅詳細(xì)提交P.5。

問題48：上市后補(bǔ)充申請(qǐng)藥學(xué)部份需要CTD格式嗎？

回答一：不需要，按照1-8號(hào)資料。??

回答二：如果你的變更很復(fù)雜，可以按CTD組織藥學(xué)部分。應(yīng)該是兩種形式目前CDE都可以接受。?

問題49：生物制品臨床期間變更了工藝步驟，制劑的檢測方法變更，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更，是否需要申報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)，批準(zhǔn)后實(shí)施III期臨床？還是自行變更后直接開展III期臨床試驗(yàn)？

回答：為了保障臨床受試者的安全，臨床試驗(yàn)申辦者應(yīng)自我評(píng)估變更風(fēng)險(xiǎn)及對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的可控性。對(duì)于可能增加受試者安全性風(fēng)險(xiǎn)的重大藥學(xué)變更，臨床試驗(yàn)申辦者應(yīng)及時(shí)遞交補(bǔ)充申請(qǐng)。

問題50：原料藥轉(zhuǎn)A即將滿5年，但是沒有批準(zhǔn)文號(hào)，申請(qǐng)?jiān)僮?cè)，省局說他們只接受有批準(zhǔn)文號(hào)的產(chǎn)品的再注冊(cè)申請(qǐng)，沒有的不接，那轉(zhuǎn)A的原料藥產(chǎn)品5年期滿后，是繼續(xù)有效還是自動(dòng)失效？

回答一：后續(xù)應(yīng)該可以做，等法規(guī)明確，現(xiàn)在階段主要是法規(guī)不明確，也沒有相應(yīng)的程序來走，暫時(shí)都是有效的。

回答二：很多都有過5年的，不影響制劑注冊(cè)和購買，轉(zhuǎn)A的原料藥產(chǎn)品5年進(jìn)行再注冊(cè)，也是最近才提出。我們就靜等配套法規(guī)出來。

問題51：“一致性評(píng)價(jià)補(bǔ)充申請(qǐng)批件取得后在6個(gè)月實(shí)施”這個(gè)原文鏈接在哪里？

回答：應(yīng)該最晚是不能超過6個(gè)月。在NMPA的2021年8號(hào)文第四章。

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問題52：臨床期間補(bǔ)充申請(qǐng)是按照M4提交資料還是按照2021年已上市化學(xué)藥品變更事項(xiàng)及申報(bào)資料要求的通告寫？?

回答：按照《已上市化學(xué)藥品變更事項(xiàng)及申報(bào)資料要求》提交資料。

問題53：增加規(guī)格的補(bǔ)充申請(qǐng)，藥學(xué)研究資料部分，只提交變更指導(dǎo)原則里面的研究驗(yàn)證內(nèi)容可行么？還是說需要像上市許可那般，提供模塊三的全部內(nèi)容呢？

回答：其實(shí)都可以，建議按照模塊3整理一套資料，免得一會(huì)要你提供這，一會(huì)兒提供那。如果沒大變化，把原來的資料規(guī)格不同的地方改一下，可能反而更方便。

問題54：境外API，變更生產(chǎn)車間，設(shè)備人員質(zhì)量體系都不變，在境外也完成了GMP審查，拿到GMP證書，是不是可以報(bào)備案？（變更場地法規(guī)那里好像沒分等級(jí)）

回答：需要報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)。

問題55：進(jìn)行上市后臨床研究還需要向CDE申請(qǐng)臨床試驗(yàn)，默示許可后才能開展嗎？

回答：?上市后臨床研究有的為補(bǔ)充申請(qǐng)也有的不是，建議向CDE申請(qǐng)臨床試驗(yàn)，定期報(bào)告。

問題56：補(bǔ)充申請(qǐng)，涉及工藝放大場地變更，穩(wěn)定性一個(gè)月可以提交嗎，還是必須三個(gè)月？

回答：不可以，需要三個(gè)月。生產(chǎn)場地變更涉及方方面面，參見CDE發(fā)布的22號(hào)文和15號(hào)文。

問題57：制劑工藝變更的補(bǔ)充申請(qǐng)，獲批后，會(huì)重新下發(fā)“質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)”和“生產(chǎn)工藝信息表”嗎？

回答一：制劑的沒有，原料藥的報(bào)過，重新下發(fā)了“質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)”和“生產(chǎn)工藝信息表”。我認(rèn)為制劑如果工藝變更了，那就要重新提交“生產(chǎn)工藝信息表”，獲批后會(huì)重新下發(fā)；如果質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更了，那也會(huì)

回答二：沒發(fā)生產(chǎn)工藝信息表，只發(fā)批件、說明書、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)三種。

問題58：有遇到過批件留作業(yè)要求在規(guī)定時(shí)間內(nèi)申報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)，但是超期完成申報(bào)的嗎？CDE還會(huì)受理嗎？

回答：會(huì)，但是要先打公文進(jìn)行說明。

問題59：如果出現(xiàn)重大變更附帶幾個(gè)中等變更，這種情況下走補(bǔ)充申請(qǐng)，是可以直接按重大變更來申請(qǐng)，然后在申請(qǐng)材料中附帶其他變更一起嗎？還是要分別申請(qǐng)？

回答一：一起申請(qǐng)，變更級(jí)別就高不就低。?

回答二：對(duì)于關(guān)聯(lián)變更,研究工作可按照本指導(dǎo)原則中各項(xiàng)變更研究工作的基本思路分別進(jìn)行,也可綜合考慮各項(xiàng)變更研究工作的要求而一并進(jìn)行。由于這些變更對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性影響程度可能不同，即這些變更可能歸屬于本指導(dǎo)原則中各項(xiàng)變更的不同類別，在按照不同類別變更相應(yīng)技術(shù)要求開展研究工作時(shí)，研究工作總體上應(yīng)按照技術(shù)要求較高的變更類別進(jìn)行，同時(shí)建議關(guān)注多項(xiàng)關(guān)聯(lián)變更對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生的疊加影響。

問題60：獲得臨床批文后，做完1期，2期， 準(zhǔn)備做3期，除了溝通交流之外，還需要再做補(bǔ)充申請(qǐng)嗎？

回答：你沒有變動(dòng)或者不要補(bǔ)充的就不需要。直接溝通交流，方案認(rèn)可了，就可以直接開始做3期。另外看看有沒有三期之前需要完成的作業(yè)。

問題61：我們公司的一個(gè)原料藥很早就獲得批件在正常生產(chǎn)銷售，2019年CDE統(tǒng)一將以前有批文的原料藥轉(zhuǎn)到原輔料登記備案系統(tǒng)中了，登記狀態(tài)為A，因此我公司該原料藥現(xiàn)在在原輔料登記備案系統(tǒng)中的狀態(tài)為A狀態(tài)，但該登記號(hào)下我們未遞交資料，現(xiàn)我們將CTD格式的基線資料光盤遞交給CDE時(shí)CDE說他們目前沒法接收這種資料，需要我們后期按照補(bǔ)充申請(qǐng)這種形式把資料交上去，直接交基線資料不予受理?

回答：現(xiàn)在就是這么執(zhí)行的，有人用你的原料藥也是直接關(guān)聯(lián)，要看資料的時(shí)候會(huì)主動(dòng)聯(lián)系你們的，補(bǔ)充申請(qǐng)的時(shí)候可以（但不必須）交個(gè)基線資料。有人用你們?cè)纤庩P(guān)聯(lián)申報(bào)的時(shí)候，CDE會(huì)找你們要資料的，主要是更新質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，如果人家是加個(gè)供應(yīng)商，那就直接備案不會(huì)看了。

問題62：注冊(cè)審評(píng)期間，持有人主體發(fā)生變更，不涉及技術(shù)審評(píng)的，是寫公文還是補(bǔ)充申請(qǐng)？

回答：根據(jù)2022年11月9日CDE發(fā)布《藥品注冊(cè)申請(qǐng)審評(píng)期間變更工作程序（試行）》執(zhí)行。藥物臨床試驗(yàn)申請(qǐng)和臨床試驗(yàn)期間的補(bǔ)充申請(qǐng)審評(píng)期間的變更，書面告知藥審中心并提交相關(guān)證明性資料；藥品上市許可申請(qǐng)審評(píng)期間的變更，僅發(fā)生藥品注冊(cè)申請(qǐng)人主體變更的，受讓方應(yīng)當(dāng)向藥審中心提出補(bǔ)充申請(qǐng)。該申請(qǐng)與藥品上市許可申請(qǐng)關(guān)聯(lián)，一并送局審批，原上市許可申請(qǐng)審評(píng)時(shí)限不變。

問題63：臨床試驗(yàn)期間報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)，藥學(xué)變更和方案變更同時(shí)發(fā)生的，可以一起變，提交一次補(bǔ)充申請(qǐng)嗎？還是需要分別提交藥學(xué)變更和方案變更的補(bǔ)充申請(qǐng)呢？

回答：?可以一起變更，注冊(cè)申請(qǐng)表中補(bǔ)充申請(qǐng)的內(nèi)容項(xiàng)下將藥學(xué)研究信息和臨床研究信息都勾選。

?

問題64：在公布的參比制劑基礎(chǔ)上進(jìn)行改規(guī)格研究（國外無此規(guī)格，國內(nèi)有），該如何進(jìn)行研究和申報(bào)呢？

回答：如果已有批文新增規(guī)格，按補(bǔ)充申請(qǐng)申報(bào)；如果沒有批文，新報(bào)改規(guī)格，建議和CDE溝通后看能否按仿制藥4類申報(bào)。研究參照國家局通告2017年第27號(hào)附件1“仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)工作中改規(guī)格藥品（口服固體制劑）評(píng)價(jià)一般考慮”。

問題65：我看指南里明確寫上市申請(qǐng)審評(píng)期間可以通過補(bǔ)充申請(qǐng)變更申請(qǐng)人，但沒明確說IND批準(zhǔn)后能不能變更申請(qǐng)人呢？

回答：我印象中是看到過這個(gè)的指南，應(yīng)該是個(gè)征求意見稿，要求走補(bǔ)充申請(qǐng)變更。出自《藥品管理法實(shí)施條例》征求意見稿第二十條：藥物臨床試驗(yàn)期間，變更申辦者的，應(yīng)當(dāng)經(jīng)國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門同意；必要時(shí)重新核發(fā)藥物臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)通知書。相應(yīng)的藥物臨床試驗(yàn)義務(wù)和責(zé)任由變更后的申辦者承擔(dān)。

問題66：有個(gè)品種一致性評(píng)價(jià)補(bǔ)充申請(qǐng)批件收到了，是否還可以用原工藝生產(chǎn)，有沒有過渡期說法？?

回答：通常6個(gè)月過渡期。

問題67：臨床1期結(jié)束后，場地變更，是否需要在2期開展前報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)？

回答：一般情況下不用。申辦人根據(jù)《創(chuàng)新藥（化學(xué)藥）臨床試驗(yàn)期間藥學(xué)變更技術(shù)指導(dǎo)原則》的通告-2021年22號(hào)，結(jié)合變更情況綜合考慮。

02 官方問答

問題1：進(jìn)口藥品再注冊(cè)，可以同時(shí)合并申請(qǐng)變更生產(chǎn)廠地址嗎？

回答：根據(jù)《關(guān)于進(jìn)口藥品再注冊(cè)有關(guān)事項(xiàng)的公告》（國食藥監(jiān)注[2009]18號(hào)）要求，“進(jìn)口藥品再注冊(cè)不應(yīng)同時(shí)申報(bào)改換產(chǎn)地、增加藥品規(guī)格的補(bǔ)充申請(qǐng)，改換產(chǎn)地、增加藥品規(guī)格必須按照補(bǔ)充申請(qǐng)的程序單獨(dú)申報(bào)?！?/p>

問題2：對(duì)于進(jìn)口藥品再注冊(cè)申請(qǐng)，能否同時(shí)申報(bào)增加藥品規(guī)格的變更？

回答：此類情形不能同時(shí)申報(bào)。按照《關(guān)于進(jìn)口藥品再注冊(cè)有關(guān)事項(xiàng)的公告》[2009]第18號(hào)，進(jìn)口藥品再注冊(cè)不應(yīng)同時(shí)申報(bào)改換產(chǎn)地、增加藥品規(guī)格的補(bǔ)充申請(qǐng)，改換產(chǎn)地、增加藥品規(guī)格必須按照補(bǔ)充申請(qǐng)的程序單獨(dú)申報(bào)。

問題3：境外生產(chǎn)藥品能否在批準(zhǔn)證明文件有效期屆滿前六個(gè)月之前申請(qǐng)?jiān)僮?cè)？

回答：申請(qǐng)人可在批準(zhǔn)證明文件有效期屆滿前六個(gè)月之前申請(qǐng)?jiān)僮?cè)。

問題4：增加藥品規(guī)格能否按照仿制藥上市許可申請(qǐng)進(jìn)行申報(bào)？

回答：根據(jù)《藥品注冊(cè)管理辦法》及其相關(guān)規(guī)定，增加藥品規(guī)格為補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)。

問題5：增加藥品規(guī)格的補(bǔ)充申請(qǐng)，能否合并一致性評(píng)價(jià)申請(qǐng)一同申報(bào)？

回答：一致性評(píng)價(jià)申請(qǐng)按品種管理，開通新增藥品規(guī)格的補(bǔ)充申請(qǐng)直接申報(bào)一致性評(píng)價(jià)途徑。為了防止規(guī)格濫用，新增加的藥品規(guī)格需符合臨床合理用法用量范圍，且與原研（參比制劑）一致。

問題6：請(qǐng)明確申請(qǐng)核銷商品名稱的申報(bào)方式？

回答：按照《關(guān)于進(jìn)一步規(guī)范藥品注冊(cè)受理工作的通知》（2015年第 122號(hào)）要求，應(yīng)按補(bǔ)充申請(qǐng)申報(bào)，按照《藥品注冊(cè)管理辦法》附件藥品補(bǔ)充注冊(cè)申請(qǐng)注冊(cè)事項(xiàng)第36項(xiàng)辦理，并應(yīng)符合《關(guān)于辦理撤銷商品名補(bǔ)充申請(qǐng)有關(guān)事項(xiàng)的通知》（食藥監(jiān)辦注[2012]130號(hào)）相關(guān)要求。

問題7：2017年第100號(hào)公告《總局關(guān)于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)工作有關(guān)事項(xiàng)的公告 》第八條規(guī)定：對(duì)上市前按照與原研藥品質(zhì)量和療效一致性原則申報(bào)和審評(píng)的品種，申請(qǐng)人應(yīng)評(píng)估是否滿足現(xiàn)行一致性評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則要求。經(jīng)評(píng)估達(dá)到要求的，申請(qǐng)人可向國家食品藥品監(jiān)督管理總局提出免于參加一致性評(píng)價(jià)的申請(qǐng)，國家食品藥品監(jiān)督管理總局將按照現(xiàn)行一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求，對(duì)原注冊(cè)申報(bào)資料審評(píng)，重點(diǎn)審核其真實(shí)性和完整性。符合該條的已上市注射劑，通過何種途徑申報(bào)免于一致性評(píng)價(jià)？

回答：對(duì)于申請(qǐng)豁免進(jìn)行質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的，可按補(bǔ)充申請(qǐng)進(jìn)行申報(bào)。

問題8：改變進(jìn)口藥品制劑所用原料藥的產(chǎn)地，應(yīng)按何種事項(xiàng)申報(bào)？

回答：制劑變更原料藥產(chǎn)地，可能對(duì)制劑的質(zhì)量造成一定影響，建議按需技術(shù)審評(píng)的補(bǔ)充申請(qǐng)進(jìn)行申報(bào)。

問題9：隨一致性評(píng)價(jià)申請(qǐng)一同提交的其他補(bǔ)充申請(qǐng)是否可以合并申報(bào)？

回答：可以，但申請(qǐng)人提交的合并申請(qǐng)事項(xiàng)應(yīng)符合相應(yīng)的政策法規(guī)要求。

問題10：已上市藥品想更改用法用量，加上小兒用量減半，走什么程序？

回答：根據(jù)注冊(cè)辦法第十一條規(guī)定，變更原藥品注冊(cè)批準(zhǔn)證明文件及其附件所 載明的事項(xiàng)或者內(nèi)容的， 申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定，參照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，對(duì) 藥品變更進(jìn)行充分研究和驗(yàn)證，充分評(píng)估變更可能對(duì)藥品安全性、有效性和 質(zhì)量可控性的影響，按照變更程序提出補(bǔ)充申請(qǐng)、備案或者報(bào)告。

原來有兒童適應(yīng)癥的增加小兒用量減半，應(yīng)按照相關(guān)指南要求提交支持性證?據(jù)和資料。原來沒有兒童適應(yīng)癥和用法用量的，應(yīng)當(dāng)開展針對(duì)兒童的上市后研究，按照?注冊(cè)辦法第二十七條提交臨床試驗(yàn)補(bǔ)充申請(qǐng)。

問題11：原料藥不能委托生產(chǎn)，是否可以按照變更中的生產(chǎn)場地變更的分類來進(jìn)行補(bǔ)充申請(qǐng)的申報(bào)？

回答：原料藥登記人自己的生產(chǎn)場地發(fā)生變化（例如，場地變，但主體未變） 應(yīng)該按照補(bǔ) 充申請(qǐng)變更處理。

問題12：進(jìn)口注冊(cè)藥品國外增加了一個(gè)新生產(chǎn)場地，在國內(nèi)也可以同時(shí)增加嗎？

回答：境外生產(chǎn)藥品增加一個(gè)生產(chǎn)場地，應(yīng)該按照相應(yīng)的注冊(cè)變更指導(dǎo)原則開展相關(guān)研究， 提交補(bǔ)充申請(qǐng)。

問題13：原料藥再注冊(cè)還是屬于省級(jí)局事項(xiàng)嗎？

回答：原料藥不需要再注冊(cè)。目前，原料藥登記后會(huì)收到化學(xué)原料藥批準(zhǔn)通知書，沒有再注冊(cè)要求。

問題14：請(qǐng)問原料藥（已批準(zhǔn)上市）批量放大（如：5kg/批放大為10kg/批）是否需要報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)，原生產(chǎn)工藝路線、工藝參數(shù)，投料比等均未發(fā)生變更，但會(huì)涉及設(shè)備大小變更（設(shè)備材質(zhì)、設(shè)備原理不變）。??

回答：產(chǎn)品批量放大首先應(yīng)根據(jù)相關(guān)變更技術(shù)指導(dǎo)原則開展研究工作，按照藥品注冊(cè)相關(guān)法規(guī)和要求申報(bào)。涉及補(bǔ)充申請(qǐng)等事項(xiàng)，建議向藥品注冊(cè)管理部門咨詢。??

問題15：我公司一個(gè)玻璃瓶換軟袋包裝的產(chǎn)品，已提交資料到藥審中心，按照2018年第20號(hào)文屬于需要現(xiàn)場檢查的，但是我們沒有查到關(guān)于補(bǔ)充申請(qǐng)的現(xiàn)場檢查的流程，我們?cè)撊绾无k理？?

回答：您好！按照國家藥品監(jiān)督管理局《關(guān)于加強(qiáng)化學(xué)仿制藥注射劑注冊(cè)申請(qǐng)現(xiàn)場檢查工作的公告》(2018年第20號(hào))屬于需要現(xiàn)場檢查的，具體流程按照我中心發(fā)布的《關(guān)于開展化學(xué)仿制藥注射劑注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查有關(guān)事宜的通告(2018年第1號(hào))》開展。如涉及具體品種，請(qǐng)電話或現(xiàn)場咨詢。?

問題16：有一些老藥由于歷史的原因，原生產(chǎn)申請(qǐng)表和再注冊(cè)的工藝不同。是不是以再注冊(cè)的工藝為合法的依據(jù)？

回答：關(guān)于這個(gè)問題，我建議你參考一下藥品上市后變更管理辦法中具體的說明，包括這個(gè)解讀也是有相關(guān)的說明。之前已經(jīng)在再注冊(cè)時(shí)已經(jīng)批準(zhǔn)的工藝，在變更管理辦法中第23條有明確的這個(gè)解釋，我念一下。新修訂的藥品管理法和藥品注冊(cè)管理辦法實(shí)施前，持有人和生產(chǎn)企業(yè)按照原生產(chǎn)工藝變更管理的有關(guān)規(guī)定和技術(shù)要求，經(jīng)研究驗(yàn)證證明不影響藥品質(zhì)量的已實(shí)施的變更，或經(jīng)過批準(zhǔn)，再注冊(cè)中已確認(rèn)的工藝，不需按照新的變更管理規(guī)定及技術(shù)要求重新申報(bào)。再次發(fā)生變更的，應(yīng)當(dāng)按照現(xiàn)行變更管理規(guī)定和技術(shù)要求執(zhí)行。并納入藥品品種檔案。我想這個(gè)應(yīng)該能回答你的問題吧。

問題17：如果說申請(qǐng)人發(fā)生了批量變更，但設(shè)備的原理保持一致，自行評(píng)估做了藥學(xué)研究，體外的溶出和各方面的藥學(xué)指標(biāo)都保持一致。它是否可以不做BE直接提出補(bǔ)充申請(qǐng)。

回答：這個(gè)問題確實(shí)很多人都關(guān)心，因?yàn)樽鲆粋€(gè)BE確實(shí)很多錢。但是這個(gè)問題不能用一句話回答，你變了批量以后，因?yàn)樯婕暗教厥庵苿?，就各種各樣的劑型，存在各種各樣的情況，就不能說你藥學(xué)對(duì)比完了我就會(huì)免BE了，也不能說我藥學(xué)對(duì)比完了我就不免你了。這個(gè)是要具體情況具體分析，每一個(gè)品種可能存在不一樣的情況。申請(qǐng)人也要進(jìn)行特別細(xì)致深入的研究，或者是自己評(píng)估。

問題18：還有一個(gè)企業(yè)提問17年版的修訂稿里里面有凍干變液體劑型，2020年版修訂稿關(guān)于劑型的變更就沒有了，所以就想問問這個(gè)是不是還得按照補(bǔ)充申請(qǐng)申報(bào)。

回答：對(duì)于劑型變更，確實(shí)有的時(shí)候還得看情況啊，因?yàn)槲覀冇幸活惛牧夹?，也是說如果變更劑型確實(shí)對(duì)臨床使用有明顯的益處，也許你這種劑型的變更可以按照改良新來變更，但是具體能不能按照改良新來變更我不確定，得根據(jù)實(shí)際情況來看看到底能不能符合條件。我們之所以去掉這個(gè)，是因?yàn)樯鲜泻笞兏枪膭?lì)企業(yè)能去優(yōu)化一些工藝，提高產(chǎn)品的質(zhì)量，我們不太希望申請(qǐng)人只是通過一些，簡單就是從液體變凍干，從凍干變液體，只是執(zhí)行這樣一些變更，但是工藝和產(chǎn)品質(zhì)量本身沒有提高，或者對(duì)臨床使用價(jià)值如果不是有明顯的提高的話，那么我們不鼓勵(lì)這種變更。但是如果你確實(shí)要變，有足夠的理由，如果又不符合改良新的變更的話，可以按照上市后變更來執(zhí)行。

問題19：有企業(yè)說它的制造工藝規(guī)程如果跟藥典制造部分不完全一樣，是否需要補(bǔ)充申請(qǐng)修訂？

回答：給您注冊(cè)的標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)程是企業(yè)的，中國藥典的制造部分是對(duì)這類產(chǎn)品的基本的要求。所以給你注冊(cè)的標(biāo)準(zhǔn)的，企業(yè)生產(chǎn)要以你進(jìn)行注冊(cè)的標(biāo)準(zhǔn)為主，通常來講不需要修改，但是你不能違背最低的標(biāo)準(zhǔn)，就是藥典標(biāo)準(zhǔn)。

問題20：在重大變更A類中有一個(gè)已經(jīng)批準(zhǔn)的適應(yīng)癥適用人群的變更。我想問一下如果一個(gè)仿制藥國外并沒有兒童的適用人群，想在國內(nèi)擴(kuò)展兒童適用人群，是否可以走補(bǔ)充申請(qǐng)來獲得兒童適用人群的適用范圍嗎？

回答：這個(gè)就很像剛剛我分享的，重大變更A類將適用人群從成人擴(kuò)大到兒童的這樣一個(gè)案例。如果現(xiàn)在這個(gè)產(chǎn)品已經(jīng)在國內(nèi)獲得成人數(shù)據(jù)，境外并沒有兒童研究的數(shù)據(jù)，那如果我們之前和現(xiàn)在也沒有掌握比較充分的這個(gè)產(chǎn)品用于兒童適應(yīng)癥的安全有效性數(shù)據(jù)的話，通常是需要開展針對(duì)兒童的臨床試驗(yàn)的，開展臨床試驗(yàn)之前，可能需要提交補(bǔ)充申請(qǐng)，藥審中心對(duì)臨床試驗(yàn)方案進(jìn)行評(píng)估，拿到批件后開展相應(yīng)的臨床試驗(yàn)，最后獲得數(shù)據(jù)，申請(qǐng)人進(jìn)行評(píng)估認(rèn)為可以支持的話，再提交補(bǔ)充申請(qǐng)?jiān)黾訑U(kuò)展人群范圍。

問題21：還有一個(gè)企業(yè)提到關(guān)于制劑重大變更是否必須先完成BE再提補(bǔ)充申請(qǐng)？

回答：這個(gè)還是根據(jù)企業(yè)自己評(píng)估，如果需要進(jìn)行研究，可以先行進(jìn)行BE試驗(yàn)然后再申報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)。如果企業(yè)沒有進(jìn)行BE試驗(yàn)而申報(bào)了補(bǔ)充申請(qǐng)，經(jīng)我們中心進(jìn)行審評(píng)認(rèn)為，可能還要通過BE來證明變更前后的一致性的話，還是可能會(huì)發(fā)BE通知書。比如對(duì)比下來，變更前后的溶出曲線不一致的情況下也有可能直接不批準(zhǔn)處理。

問題22：《國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于調(diào)整部分藥品行政審批事項(xiàng)審批程序的決定》（總局令第31號(hào)）發(fā)布后，再注冊(cè)期間的臨時(shí)進(jìn)口是否也由藥審中心審批？

回答：臨時(shí)進(jìn)口申請(qǐng)不屬于總局31號(hào)文調(diào)整審批程序的范圍，應(yīng)按原程序申報(bào)和審批。

問題23：變更進(jìn)口藥品的注冊(cè)代理機(jī)構(gòu)如何申報(bào)？

回答：根據(jù)《關(guān)于進(jìn)口藥品注冊(cè)受理工作有關(guān)問題的公告》〔2015〕162號(hào)，改變進(jìn)口藥品的注冊(cè)代理機(jī)構(gòu)，屬于補(bǔ)充申請(qǐng)第28項(xiàng)，應(yīng)申報(bào)備案申請(qǐng)。

問題24：2017年第100號(hào)公告《總局關(guān)于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)工作有關(guān)事項(xiàng)的公告 》第八條規(guī)定：對(duì)上市前按照與原研藥品質(zhì)量和療效一致性原則申報(bào)和審評(píng)的品種，申請(qǐng)人應(yīng)評(píng)估是否滿足現(xiàn)行一致性評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則要求。經(jīng)評(píng)估達(dá)到要求的，申請(qǐng)人可向國家食品藥品監(jiān)督管理總局提出免于參加一致性評(píng)價(jià)的申請(qǐng)，國家食品藥品監(jiān)督管理總局將按照現(xiàn)行一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求，對(duì)原注冊(cè)申報(bào)資料審評(píng)，重點(diǎn)審核其真實(shí)性和完整性。符合該條的已上市注射劑，通過何種途徑申報(bào)免于一致性評(píng)價(jià)？

回答：對(duì)于申請(qǐng)豁免進(jìn)行質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的，可按補(bǔ)充申請(qǐng)進(jìn)行申報(bào)。

問題25：改變進(jìn)口藥品制劑所用原料藥的產(chǎn)地，應(yīng)按何種事項(xiàng)申報(bào)？

回答：制劑變更原料藥產(chǎn)地，可能對(duì)制劑的質(zhì)量造成一定影響，建議按需技術(shù)審評(píng)的補(bǔ)充申請(qǐng)進(jìn)行申報(bào)。

問題26：微小變更及備案類的變更如何與再注冊(cè)時(shí)的信息對(duì)接更新？

回答：申報(bào)再注冊(cè)時(shí)，已完成相關(guān)變更申請(qǐng)的，提交年度報(bào)告或相關(guān)變更批準(zhǔn)文件；申報(bào)再注冊(cè)時(shí)同時(shí)發(fā)生相關(guān)變更的，持有人應(yīng)按要求進(jìn)行變更研究，對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行充分分析，全面評(píng)估、驗(yàn)證變更事項(xiàng)對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響，按相關(guān)規(guī)定通過補(bǔ)充申請(qǐng)、備案或者年度報(bào)告實(shí)施各項(xiàng)變更。

問題27：已獲得I期臨床試驗(yàn)批件，現(xiàn)已完成Ⅰ期臨床試驗(yàn)，后續(xù)如何申報(bào)？

回答：按補(bǔ)充申請(qǐng)方式申請(qǐng)后續(xù)Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

問題28：制劑所用原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更怎么申報(bào)？

回答：原料藥應(yīng)按照2017年146號(hào)公告要求進(jìn)行登記，制劑應(yīng)充分評(píng)估原料藥變更對(duì)制劑的影響，按《藥品注冊(cè)管理辦法》附件4要求申報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)。

問題29：關(guān)于根據(jù)藥品批準(zhǔn)文件要求完成上市后相關(guān)技術(shù)研究的申報(bào)方式？

回答：按照《關(guān)于進(jìn)一步規(guī)范藥品注冊(cè)受理工作的通知》（2015年第 122號(hào)）要求，此類情形應(yīng)按補(bǔ)充申請(qǐng)申報(bào)，按照《藥品注冊(cè)管理辦法》附件4藥品補(bǔ)充申請(qǐng)注冊(cè)事項(xiàng)第18項(xiàng)辦理。

問題30：關(guān)于已上市眼用制劑增加單劑量裝量規(guī)格的申報(bào)方式？

回答：按照《關(guān)于進(jìn)一步規(guī)范藥品注冊(cè)受理工作的通知》（2015年第 122號(hào)）要求，眼用制劑申請(qǐng)變更最小制劑單位裝量，應(yīng)按補(bǔ)充申請(qǐng)申報(bào)，按照《藥品注冊(cè)管理辦法》附件4藥品補(bǔ)充申請(qǐng)注冊(cè)事項(xiàng)第5項(xiàng)的程序和要求辦理。

問題31：中藥制劑可否用補(bǔ)充申請(qǐng)方式在原有糖型制劑基礎(chǔ)上增加無糖型規(guī)格？

回答：中藥制劑有糖型改為無糖型屬于輔料的變更，不屬于增加規(guī)格，兩者只能保留其一，不能通過補(bǔ)充申請(qǐng)途徑增加。

問題32：中藥增加適應(yīng)癥或適用人群等需要開展臨床試驗(yàn)的補(bǔ)充申請(qǐng)，是否需要在第一次提交補(bǔ)充申請(qǐng)的時(shí)候提交臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)？

回答：第一次提交補(bǔ)充申請(qǐng)時(shí)不要求必須提交臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，經(jīng)審評(píng)后如需開展臨床試驗(yàn)的，由藥審中心發(fā)出臨床批件，申請(qǐng)人可在獲得臨床批件后開展臨床試驗(yàn)，完成臨床試驗(yàn)后按照補(bǔ)充申請(qǐng)?jiān)俅紊陥?bào)。

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