近日，國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）官網(wǎng)公示，又有一款針對銀屑病的間充質(zhì)干細胞注射液臨床試驗申請獲得受理。

干細胞治療銀屑病一直是比較受重視的領(lǐng)域。2020年“干細胞及轉(zhuǎn)化研究”重點專項擬立項項目就包括了間充質(zhì)干細胞治療銀屑病相關(guān)的課題。

從理論上講，干細胞可以從根本上安全有效地解決銀屑病的“發(fā)病根源”，從疾病的本質(zhì)去治療并攻克銀屑病。

那么干細胞治療銀屑病的背景及機理是什么？在臨床研究中又取得了哪些結(jié)果？今天我們一起來看看。

01??銀屑病與干細胞有關(guān)系嗎？

銀屑病又稱牛皮癬，是一種慢性復(fù)發(fā)性炎癥性疾病，目前還沒有完全令人滿意的治療方法。

間充質(zhì)干細胞(MSCs)被證明不僅具有再生能力，而且具有免疫調(diào)節(jié)特性，可用于治療幾種自身免疫性疾病，銀屑病正是其中的一種。

此外，大量研究證實干細胞參與了銀屑病的發(fā)病機制，其功能障礙可能是銀屑病炎癥反應(yīng)失調(diào)的根本原因，因此認為干細胞是銀屑病的一種重要的潛在治療工具[1]。

銀屑病的發(fā)病與免疫系統(tǒng)息息相關(guān)，輔助性T細胞Th1和Th17淋巴細胞以及腫瘤壞死因子TNF-α、白細胞介素IL-17和IL-23等細胞因子發(fā)揮了主要作用。

然而，最近的研究表明，銀屑病發(fā)病的原動力可能與常駐間充質(zhì)干細胞功能障礙有關(guān)，從而導(dǎo)致免疫反應(yīng)的極化改變[1]。

還有研究表明[2]，銀屑病患者皮膚的間充質(zhì)干細胞分化能力低，人類白細胞抗原-I表達水平高，免疫調(diào)節(jié)能力低。

此外，來自銀屑病斑塊的間充質(zhì)干細胞可促進角質(zhì)形成細胞的增殖，進而導(dǎo)致表皮異常增厚。

圖片來自文獻[6]

基于上述銀屑病患者自身間充質(zhì)干細胞異常的背景下，科學(xué)家們設(shè)想補充外源性干細胞能否作為治療銀屑病的一種可能的治療策略。

02??干細胞為何能治療銀屑病？

動物研究表明，對于銀屑病小鼠模型，間充質(zhì)干細胞在減輕疾病嚴重程度、炎性浸潤和細胞因子產(chǎn)生等方面都顯示出顯著療效。

國外學(xué)者發(fā)現(xiàn)，間充質(zhì)干細胞能夠通過調(diào)節(jié)PD-1/PDL-1通路來阻止銀屑病小鼠Th17介導(dǎo)的自身免疫反應(yīng)[3]。

圖片來自文獻[3]

除此之外，取自健康對照組的真皮間充質(zhì)干細胞在體外具有逆轉(zhuǎn)銀屑病斑塊來源的異常間充質(zhì)干細胞產(chǎn)生的促炎細胞因子的能力，并在共培養(yǎng)時恢復(fù)銀屑病間充質(zhì)干細胞的生理表型，降低異常間充質(zhì)干細胞的增殖率[4]。

圖片來自文獻[4]

03??臨床試驗證實：間充質(zhì)干細胞療效顯著

截至目前，在美國國立衛(wèi)生研究院的臨床試驗注冊庫clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊的有關(guān)干細胞治療銀屑病的臨床研究有多項，其中最常應(yīng)用的干細胞類型為間充質(zhì)干細胞。

在2016年發(fā)表的一項研究中[5]，研究者利用自體間充質(zhì)細胞治療了2名銀屑病患者，結(jié)果表明：2名患者均未出現(xiàn)嚴重的不良事件，皮膚損害都發(fā)生顯著好轉(zhuǎn)，此外，炎癥指標也顯著下降。

圖片來自文獻[5]

該研究負責(zé)人認為初步結(jié)果證明了間充質(zhì)干細胞治療銀屑病安全性和有效性，并值得進行大規(guī)模的臨床研究，以研究這種方法的長期安全性和有效性。

另一項研究中[7]，一名尋常型銀屑病患者，治療前患者全身遍布銀屑狀斑塊（如下圖B1），后給予她連續(xù)三周輸注間充質(zhì)干細胞(每次1×10^6/kg)。漸漸地，她的整個身體表面變得光滑，銀屑狀斑塊消失（如下圖B2）。三個月后，又給她輸了兩次間充質(zhì)干細胞作為鞏固療法。截至論文發(fā)表時，她的牛皮癬已經(jīng)四年沒有復(fù)發(fā)了。

圖片來自文獻[7]

04??間充質(zhì)干細胞是重要潛在靶點，前景可期

銀屑病，號稱”不死的癌癥“，給患者，家庭和社會都帶來沉重負擔(dān)。先前的研究已經(jīng)證實間充質(zhì)干細胞參與了銀屑病的發(fā)病機制，因此將間充質(zhì)干細胞作為重要的潛在治療靶點。

目前也有一些臨床試驗初步證實了間充質(zhì)干細胞治療銀屑病的安全性與有效性，然而這些絕大多數(shù)都是案例報道，未來仍然需要進行大規(guī)模的研究。

此外，在使用的干細胞細胞類型和給藥方法方面都存在很大的差異，因此目前無法定義一個標準化的方案。這些都是未來研究的中心點。相信隨著上述問題的解決，干細胞一定能成為銀屑病治療的一大利器。

參考文獻：

[1]Paganelli A, Tarentini E, Benassi L, Kaleci S, Magnoni C. Mesenchymal stem cells for the treatment of psoriasis: a comprehensive review. Clin Exp Dermatol. 2020 Oct;45(7):824-830.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32386432/

[2] Liu RF, Wang F, Wang Q, Zhao XC, Zhang KM. Research Note Mesenchymal stem cells from skin lesions of psoriasis patients promote proliferation and inhibit apoptosis of HaCaT cells. Genet Mol Res. 2015 Dec 22;14(4):17758-67.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26782421/

[3] Kim JY, Park M, Kim YH, Ryu KH, Lee KH, Cho KA, Woo SY. Tonsil-derived mesenchymal stem cells (T-MSCs) prevent Th17-mediated autoimmune response via regulation of the programmed death-1/programmed death ligand-1 (PD-1/PD-L1) pathway. J Tissue Eng Regen Med. 2018 Feb;12(2):e1022-e1033.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28107610/

[4] Campanati A, Orciani M, Sorgentoni G, Consales V, Mattioli Belmonte M, Di Primio R, Offidani A. Indirect co-cultures of healthy mesenchymal stem cells restore the physiological phenotypical profile of psoriatic mesenchymal stem cells. Clin Exp Immunol. 2018 Aug;193(2):234-240.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29676778/

[5] De Jesus MM, Santiago JS, Trinidad CV, See ME, Semon KR, Fernandez MO Jr, Chung FS. Autologous Adipose-Derived Mesenchymal Stromal Cells for the Treatment of Psoriasis Vulgaris and Psoriatic Arthritis: A Case Report. Cell Transplant. 2016 Nov;25(11):2063-2069.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27301844/

[6] Paganelli A, Kaleci S, Benassi L, Pellacani G, Magnoni C. Mesenchymal stem cells and psoriasis: State of the art and future perspectives. Dermatol Ther. 2020 Mar;33(2):e13247.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32020703/

[7] Chen H, Niu JW, Ning HM, Pan X, Li XB, Li Y, Wang DH, Hu LD, Sheng HX, Xu M, Zhang L, Zhang B. Treatment of Psoriasis with Mesenchymal Stem Cells. Am J Med. 2016 Mar;129(3):e13-4.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26582058/