摘要

目的

評估感染嚴(yán)重急性唿吸綜合癥冠狀病毒2型(SARS-CoV-2)和患上冠狀病毒病(2019冠狀病毒疾病)的患者的視網(wǎng)膜微血管病變的發(fā)生情況。

設(shè)計

系統(tǒng)綜述和元分析。

方法

Pubmed 和 Embase 數(shù)據(jù)庫進行了全面檢索，以確定報告有2019冠狀病毒疾病眼視網(wǎng)膜血管變化的研究。兩個獨立的審稿人選擇論文并提取數(shù)據(jù)進行分析。在 RevMan Web 版本3.3中提取和分析感興趣的數(shù)據(jù)。使用國家衛(wèi)生研究院質(zhì)量評估工具對證據(jù)質(zhì)量進行了病例對照研究評估。

結(jié)果

納入了31項研究，涉及1373名受試者(972名2019冠狀病毒疾病和401名對照)。只有病例對照研究被納入?yún)R總分析。與對照組相比，2019冠狀病毒疾病患者發(fā)生視網(wǎng)膜微血管病變的可能性顯著增加(比值比[95% 置信區(qū)間] ，8.86[2.54-27.53] ，P < .01)。光學(xué)相干斷層掃描血管造影(OCTA)顯示，與對照組相比，2019冠狀病毒疾病患者的血管密度降低，中心凹無血管區(qū)擴大。

結(jié)論

研究結(jié)果顯示，與 COVID-19相關(guān)的視網(wǎng)膜微血管病變是2019冠狀病毒疾病的重要眼部表現(xiàn)，并可能預(yù)示未來的視網(wǎng)膜并發(fā)癥。這些微血管損傷可能發(fā)生在臨床上可見的變化之前，OCTA 可以更早發(fā)現(xiàn)。這些發(fā)現(xiàn)意義重大，因為大量患有2019冠狀病毒疾病，需要眼科醫(yī)生認(rèn)識到這是一種潛在的長期后遺癥。

引言

由2019冠狀病毒疾病嚴(yán)重急性唿吸綜合癥冠狀病毒2型(SARS-CoV-2)引起的“2019年冠狀病毒疾病”于二○二○年三月被宣布為大流行。1至今，全球已有超過1.7億宗2019冠狀病毒疾病確診個案。這種病毒主要影響唿吸系統(tǒng)，從輕微的體質(zhì)癥狀到肺炎、敗血癥，有時還會出現(xiàn)嚴(yán)重的急性唿吸窘迫癥候群(ARDS) ，需要住院和住進重癥監(jiān)護室(ICU)。2越來越多的證據(jù)表明，這種病毒也會引起血栓栓塞并發(fā)癥，據(jù)報道，發(fā)生率高達(dá)30% 。3,4,5這種血栓栓塞后遺癥與血栓炎癥和內(nèi)皮細(xì)胞損傷有關(guān)，人們認(rèn)為這種損傷是由炎性細(xì)胞因子的過度產(chǎn)生所介導(dǎo)的

眼睛也不能幸免于2019冠狀病毒疾病。事實上，早期病例系列已經(jīng)描述了前節(jié)受累，表現(xiàn)為結(jié)膜炎[7,8,9,10]。在感染患者的眼淚和結(jié)膜組織中檢測到 SARS-CoV-2 RNA [11,12]。相比之下，后節(jié)表現(xiàn)不太清楚。Marinho 等[13]首次報道了12例輕中度視網(wǎng)膜2019冠狀病毒疾病感染患者的視網(wǎng)膜癥狀，包括視網(wǎng)膜出血，棉花斑(cWS)和光學(xué)相干斷層掃描(OCT)異常。然而，一些作者已經(jīng)證明了最初報道的 OCT 異常是一種誤解，可以通過 OCT b 掃描正常視網(wǎng)膜脈管系統(tǒng)的變化來解釋。14,15,16此外，如果沒有比較對照組，視網(wǎng)膜表現(xiàn)如 cWS 可能是非特異性和偶然性的。然而，自從 Marinho 最初的報告以來，一些病例對照研究已經(jīng)報道了不同嚴(yán)重程度的2019冠狀病毒疾病感染患者的視網(wǎng)膜特征

除了臨床特征外，一些 OCT 血管造影(OCTA)研究顯示，2019冠狀病毒疾病患者的血管密度(VD)降低，這證實了 COVID-19相關(guān)的視網(wǎng)膜微血管病變的可能性。重要的是，這些灌注缺陷已經(jīng)在無癥狀的個體中檢測到，這些個體沒有顯著的醫(yī)療合并癥，從看似輕微的2019冠狀病毒疾病感染中恢復(fù)。因此，了解這種灌注缺陷的流行和進展模式可能對長期的公共衛(wèi)生具有重要意義。

本文旨在總結(jié)與 COVID-19相關(guān)的視網(wǎng)膜微血管病變相關(guān)的證據(jù)，并探討其潛在的生物學(xué)機制。

方法

所有符合條件的研究均采用兩級搜索策略。首先，使用 PubMed 在2021年5月26日搜索 MEDLINE 和 EMBASE。使用的搜索詞是“視網(wǎng)膜”或“視網(wǎng)膜脈管系統(tǒng)”和“冠狀病毒疾病”或“ SARS 冠狀病毒”。接下來，兩位作者確定了相關(guān)的研究，他們對每篇文章的摘要進行了回顧。

數(shù)據(jù)提取

可能相關(guān)的研究描述視網(wǎng)膜的發(fā)現(xiàn)，視網(wǎng)膜病理學(xué)和視網(wǎng)膜成像被保留。每篇文章都經(jīng)過單獨篩選，以獲得關(guān)于視網(wǎng)膜癥狀普遍性的報告。排除的研究是那些調(diào)查其他與2019冠狀病毒疾病感染相關(guān)的眼部疾病，包括葡萄膜炎、眼部炎癥和其他眼前節(jié)改變。

數(shù)據(jù)分別總結(jié)為1)病例對照研究和2)病例系列。至于病例對照研究，則計劃分析 OCTA 視網(wǎng)膜微血管病變的流行情況及指示視網(wǎng)膜微血管病變的量化變化的數(shù)據(jù)。視網(wǎng)膜微血管病變的定義是在臨床檢查或眼底成像中出現(xiàn)視網(wǎng)膜出血、 CWS 和/或血管彎曲。在 OCTA，我們評估了中心凹旁血管病變和中心凹無血管區(qū)(FAZ)的大小作為定量參數(shù)。這些數(shù)據(jù)是從每個可用的研究中提取出來的。

整理病例和對照組(如果有的話)有視網(wǎng)膜出血或 CWS 的眼數(shù)。在病例對照研究中匯總了有關(guān)視網(wǎng)膜微血管造影征象(視網(wǎng)膜出血和/或 CWS)的患病率的數(shù)據(jù)，并且如果檢測到視網(wǎng)膜出血或 CWS，則將受試者定義為具有視網(wǎng)膜微血管病變。這些關(guān)于視網(wǎng)膜微血管病變患病率的數(shù)據(jù)在2019冠狀病毒疾病感染組和未感染對照組中被用來產(chǎn)生視網(wǎng)膜微血管病變與無視網(wǎng)膜微血管病變的匯總優(yōu)勢比(OR)和95% 置信區(qū)間(CI)。

此外，有關(guān) OCTA 中央凹旁 VD 和 FAZ 平均大小(如有的話)的數(shù)據(jù)分別用于生成每個測量的匯總平均值和95% 可信區(qū)間。敏感度分析用于確認(rèn)每個差異，依次省略每個納入的研究，并重新計算總結(jié)差異和95% 可信區(qū)間。使用 I2統(tǒng)計量來確定研究間的異質(zhì)性，因此不論研究的數(shù)量如何，異質(zhì)性都被量化。P 值 < .05被認(rèn)為具有統(tǒng)計學(xué)意義。使用森林地塊來總結(jié)匯總結(jié)果。病例對照研究采用美國國家衛(wèi)生研究院質(zhì)量評估工具進行病例對照研究偏倚風(fēng)險評估。使用 RevMan Web 版本3.3進行匯總分析。此審查尚未注冊。

結(jié)果

這項研究從最初的搜索中確定了227篇文章(圖1)。在審查摘要后，179篇文章被排除在外。其余48篇文章進一步審查與全文檢查。該分析包括描述與微血管病變有關(guān)的視網(wǎng)膜體征或通過影像學(xué)評估視網(wǎng)膜血管系統(tǒng)的文章。描述繼發(fā)于眼內(nèi)炎、機會性感染和葡萄膜炎的視網(wǎng)膜異常的病例不包括在內(nèi)。Guemes-Villahoz 發(fā)表了三篇論文，19篇，26篇，27篇，因為招聘期重疊，為了避免重復(fù)，只有病例對照研究被包括在這個分析中。Costa 及其同事的一篇后續(xù)文章[28]也被排除在外，這篇文章概述了 Pereira 及其同事類似隊列的縱向結(jié)果[29]?？偣舶?0個病例對照研究(表1) ，9個病例系列(表2)和12個單一病例報告(補充表1) ，包括944例和401例對照?？傊?，所有的病例對照研究經(jīng)國家衛(wèi)生研究所病例對照研究質(zhì)量評估工具評估為中等質(zhì)量。盡管在病例對照研究中納入了對照組，但觀察到在先前存在的合并癥中仍然存在顯著的異質(zhì)性，這可能導(dǎo)致潛在的選擇偏倚。報告偏倚可能會影響病例系列結(jié)論的質(zhì)量; 因此，匯總分析僅對病例對照研究的數(shù)據(jù)進行。

與微血管病變有關(guān)的視網(wǎng)膜特征研究概況

在病例對照研究和病例系列中，18篇出版物(10篇病例對照研究17,18,19,20,21,22,23,24,25,30和9篇病例系列13,28,29,31,32,33,34,35,36)報道了與微血管病變有關(guān)的視網(wǎng)膜體征的存在或不存在。在10個病例對照研究中，6個報告了視網(wǎng)膜癥狀，頻率從0.01% 到20% 不等。

病例對照研究中與微血管病變相關(guān)的視網(wǎng)膜特征

最大的2019冠狀病毒疾病人群是由 Zapata 及其同事描述的，病例對照研究包括96例和27例對照。其中24人病情輕微，24人病情中等，需要入院治療，但沒有急性唿吸窘迫，21人病情嚴(yán)重，發(fā)生急性呼吸窘迫綜合癥并入住加護病房。病例組(平均41-44歲)和對照組(平均39歲)的年齡分布相似。病人康復(fù)出院后進行眼科檢查。作者報道了一例因在 ICU 住院期間出現(xiàn)血栓栓塞而接受肝素治療的患者出現(xiàn)小的后極性視網(wǎng)膜出血。鑒于同時存在的醫(yī)學(xué)問題，作者沒有將視網(wǎng)膜出血歸因于 SARS-CoV-2。然而，在同一系列研究中，作者報告說，與對照組和輕度感染患者相比，中度或重度感染患者的 VD 顯著降低

Guemes-Villahoz19評估了66例確診為2019冠狀病毒疾病(平均年齡57.1至57.3歲)和29例對照(平均年齡51.0歲)的黃斑血管密度。根據(jù)是否存在血栓事件進一步細(xì)分病例。在確診感染后88天(86 ~ 90天)進行眼科檢查。66例患者眼底檢查未發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜血管改變。然而，與對照組相比，2019冠狀病毒疾病患者檢測到的性病明顯減少。在2019冠狀病毒疾病組中，考慮到血栓事件的歷史，在 OCTA 參數(shù)方面沒有發(fā)現(xiàn)差異

Invernizzi 等[21]包括54例和133例對照。大多數(shù)病例有輕度感染(74%) ，26% 有嚴(yán)重感染，但不包括需要先前 ICU 的病例。癥狀出現(xiàn)后30天內(nèi)進行眼底檢查。病例年齡較大(49.9 vs 44.2歲，P = .01) ，BMI 較高(25.8 vs 24.5 kg/m2，P = .03) ，但其他病史與對照組相比沒有差異。視網(wǎng)膜出血的發(fā)生率(9.25% 比1.5% ，P = .01)和 CWS (7.4% 比0，P = .006)在2019冠狀病毒疾病患者中明顯高于對照組。此外，2019冠狀病毒疾病患者比對照組更容易觀察到擴張的靜脈(27.7% 比3.0% ，P = .0001)。對平均靜脈直徑和平均動脈直徑的半自動定量測量進一步證實，2019冠狀病毒疾病患者的視網(wǎng)膜血管擴張程度更高。此外，在多元回歸中，平均靜脈直徑與癥狀出現(xiàn)時間呈負(fù)相關(guān)，與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)

Gonzalez-Zamora 及其同事比較了25名需要住院治療的2019冠狀病毒疾病患者(平均年齡61.35歲)的視網(wǎng)膜微血管體征患病率，以及25名年齡匹配和性別匹配的對照組(平均年齡60.03歲)。出院后14天進行眼科檢查。在20% 的2019冠狀病毒疾病組中觀察到 CWS，而沒有一個對照組。與對照組相比，在 OCTA 2019冠狀病毒疾病組中檢測到較低的 VD 和較大的 FAZ。研究指出，高血壓和血脂異常的患病率在2019冠狀病毒疾病中較高?；谶@些結(jié)果，作者認(rèn)為血栓和炎癥現(xiàn)象可能發(fā)生在2019冠狀病毒疾病患者的視網(wǎng)膜上

在匯總了所有來自病例對照研究的報告數(shù)據(jù)后，包括494例病例和401例對照，與未接觸病毒的受試者相比，2019冠狀病毒疾病患者的 CWS 發(fā)生頻率顯著更高(1.8% 比0.0% ，P < 0.01)。兩組視網(wǎng)膜出血發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(1.2% 比0.5% ，P = 0.25)。

除了 Zapata 及其同事、 Guemes-Villahoz 及其同事、 Gonzalez-Zamora 及其同事、 Cennamo 及其同事報告的 OCTA 患者血管性癡呆減少外，還有另外三項病例對照研究比較了 OCTA 在2019冠狀病毒疾病患者與對照患者之間的發(fā)現(xiàn)，但沒有評估眼底微血管體征。 Hazar 及其同事將50名輕度至中度肺炎2019冠狀病毒疾病患者與50名對照患者(年齡分別為37.00歲和35.14歲，P = .147)進行了比較。Abrshami 和他的同事比較了31名2019冠狀病毒疾病患者和23名對照者，這些患者的平均年齡為40.4歲，沒有過去的病史，除了兩名患有高血壓的患者。大多數(shù)患者(71%)有輕度感染，不需要住院治療。Turker 和他的同事比較了 OCTA 27例中度肺炎2019冠狀病毒疾病患者(住院但未入住加護病房)和27例對照組。出院后1周內(nèi)進行眼科檢查。兩組患者的年齡分布相似(37.44歲 vs 38.74歲，P = .648)。所有三項研究均顯示，與對照組相比，2019冠狀病毒疾病患者的血管性癡呆明顯降低?？偣灿?個病例對照研究使用 OCTA 評估視網(wǎng)膜微血管灌注，包括454個病例和361個對照。在7項研究中有6項報道了病例中血管密度的降低。17,18,19,20,23,24,25 Oren 及其同事使用 OCT 定量評估比較了35例不需要住院的輕度肺炎和25例年齡匹配和性別匹配的對照的視網(wǎng)膜變化。癥狀出現(xiàn)后14 ~ 30天進行檢查。作者報道，與對照組相比，神經(jīng)節(jié)層組的中央黃斑厚度更高，2019冠狀病毒疾病和內(nèi)核層更薄。作者假設(shè)神經(jīng)節(jié)細(xì)胞-內(nèi)叢狀層(GC-IPL)的變化可能代表視網(wǎng)膜和/或內(nèi)皮細(xì)胞在視網(wǎng)膜叢內(nèi)的病毒參與

新冠病毒相關(guān)性視網(wǎng)膜微血管病變的匯總分析

在10個病例對照研究中，6個報告了視網(wǎng)膜微血管病變跡象的存在作為結(jié)果。這六項研究被納入薈萃分析，提供總共627名受試者(351名 COVID-19感染受試者與276名未感染對照者)的數(shù)據(jù)。這些研究的匯總分析顯示，COVID-19感染患者的視網(wǎng)膜微血管病變患病率相對于未感染對照(圖2)顯著增加了8.86倍(OR，8.86; 95% CI，2.54-27.53; P < 0.01)。以連續(xù)方式隨機排除每項研究的敏感度分析顯示，在視網(wǎng)膜微血管病變的存在方面，2019冠狀病毒疾病和對照組之間持續(xù)存在顯著差異(所有人均 P < .01)。

2019冠狀病毒疾病感染患者血管密度和中心凹無血管區(qū)大小的匯總分析

在10個病例對照研究中，有8個測量了 OCTA 的性病和 FAZ。在八項研究中，有五項將平均中央凹旁 VD 合并。其余三項研究沒有測量副中央凹 VD，因此被排除在外。共有379名受試者(175名 COVID 感染者與204名未感染者對照)的結(jié)果匯集在一起用于測量副中央凹 VD。COVID-19感染受試者的合并平均中心凹旁 VD (95% CI)比未感染對照低2.99% (-3.63至 -1.67)(P < .01)(圖3)。八項研究中有七項匯集了平均 FAZ 大小。Hazar 及其同事在他們的研究隊列中沒有進行這一測量。共有548名受試者(318名 COVID 感染者與230名未感染對照者)的結(jié)果匯總用于測量 FAZ 大小。2019冠狀病毒疾病感染患者的匯總平均 FAZ (95% CI)比未感染對照組大0.08 mm2(0.07-0.09)(P < .01)(圖4)。以連續(xù)方式隨機排除每個研究進行的敏感度分析顯示，2019冠狀病毒疾病和對照受試者在 VD 和 FAZ 大小方面持續(xù)存在顯著差異(所有人均 P < .05)。VD 和 FAZ 匯總數(shù)據(jù)高度異質(zhì)性的原因可能是由于 OCTA 儀器和測量方法的差異。從這些匯總分析來看，與對照組相比，視網(wǎng)膜微血管病變的患病率與2019冠狀病毒疾病顯著相關(guān)。與對照組相比，較低的血管性癡呆和較大的 FAZ 與2019冠狀病毒疾病的受試者之間可能存在聯(lián)系。

微血管病變的視網(wǎng)膜特征

9個病例系列報告了2019冠狀病毒疾病患者的視網(wǎng)膜特征。其中，兩個最大的系列包括138例(平均年齡38.5歲)31和108例(36.4歲)35輕度至中度感染。最大的系列檢查顯示1例患者有火焰出血(0.72%)。本系列患者在床邊用非散瞳手持式眼底照相機進行檢查，平均時間為 COVID-19.31診斷后6天。相比之下，第二大系列觀察到的視網(wǎng)膜體征包括微出血(3.7%) ，CWS (0.93%)和血管曲折(2.8%)。在 OCT 上觀察到 GC-IPL 層的高反射斑塊占5.1% 。在 Topcon 3D OCT-1 Maestro System (Topcon，Japan)上進行眼底成像和 OCT 檢查。有癥狀和無癥狀患者的視網(wǎng)膜體征發(fā)生率沒有顯著差異。在診斷為2019冠狀病毒疾病息肉樣脈絡(luò)膜血管病變(PCV)后約16天進行檢查

Pereira 和他的同事在一個包括18名嚴(yán)重感染的2019冠狀病毒疾病患者的系列研究中報告了視網(wǎng)膜微血管異常的最高發(fā)病率。17例(94.4%)需要住 ICU，77.8% 接受有創(chuàng)機械通氣。在2019冠狀病毒疾病診斷后平均11.5天進行擴張眼部檢查: 55.6% 的患者檢測到異常，包括火焰形出血(22.2%)或 CWS (22.2%)。Lani-Louzada 及其同事還評估了25名嚴(yán)重或危重2019冠狀病毒疾病感染住院患者(平均年齡51.2歲)。12例患者需要 ICU 監(jiān)護，8例需要機械通氣。在床邊使用手持?jǐn)?shù)碼視網(wǎng)膜攝像機連接到智能手機進行眼科檢查(癥狀出現(xiàn)后平均23.9天)。12% 的患者出現(xiàn)視網(wǎng)膜改變，包括神經(jīng)纖維層梗死、微出血和火焰狀出血。Landecho 及其同事在出院后14天對27名視網(wǎng)膜眼底鏡檢查、 OCT 和 OCTA 患者進行了評估，發(fā)現(xiàn)其中有中度2019冠狀病毒疾病感染，并報告有22% 的患者出現(xiàn)了 CWS

Pirraglia 及其同事在急性期檢查了46例重癥肺炎患者(平均年齡70歲)。住院21.5天后進行眼科檢查，使用直接和間接檢眼鏡和手持式眼底照相機進行床邊評估。報告的眼部發(fā)現(xiàn)包括一例脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎被認(rèn)為是由于真菌病。還有其他眼睛有視網(wǎng)膜病變，但作者將其歸因于高血壓性視網(wǎng)膜病變(9.3%)和糖尿病視網(wǎng)膜病變(2.3%) ，但得出的結(jié)論是在 SARS-CoV-2.34中沒有視網(wǎng)膜受累。 Marihno 及其同事報告在癥狀出現(xiàn)后11至33天檢查的12例輕度2019冠狀病毒疾病感染患者中有4例在彩色眼底攝影和紅色自由成像中檢測到 CWS 和微出血。Caporossi 及其同事描述了 ICU 治療的 ARDS 患者隊列(n = 28只眼)的視網(wǎng)膜發(fā)現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)28.6% 有各種視網(wǎng)膜發(fā)現(xiàn)，包括視網(wǎng)膜內(nèi)微血管異常，動脈球囊擴張，CWS 和微出血。36

病例報告

12例已發(fā)表的病例報告評估了眼底和/或 OCT 結(jié)果，并報告了10例患者的異常。37,38,39,40,41,42,43,44,45,46這些病例大多數(shù)有癥狀，并出現(xiàn)視力模糊或暗點。在接受氧療的2例患者中，有2例報告雙側(cè) CWS 及相應(yīng)的神經(jīng)絲輕鏈(nfL)梗塞。另一例突發(fā)暗點出現(xiàn)在 OCT 上，并有 CWS 及旁中心急性中期黃斑病變(PAMM)的證據(jù)。在其余4例中，OCT 顯示有 PAMM (3例)和急性黃斑神經(jīng)視網(wǎng)膜病變(1例)的證據(jù)

討論

嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合征(SARS)冠狀病毒2型(CoV-2)感染的眼部受累已被廣泛認(rèn)識。然而，關(guān)于后段受累的證據(jù)報道并不一致。Marinho 和他的同事首先報道了12名患有2019冠狀病毒疾病感染的醫(yī)護人員的 GC-ILP 層中的視網(wǎng)膜微出血和 CWS 以及高反射斑塊。然而，多位作者強調(diào)了最初描述為 COVID-19相關(guān)的 OCT 特征是如何簡單地反映正常視網(wǎng)膜脈管系統(tǒng)的。盡管如此，一些關(guān)于視網(wǎng)膜微血管病變的后續(xù)報道已經(jīng)發(fā)表，并在這篇綜述中進行了總結(jié)。最常見的視網(wǎng)膜特征包括 CWS、微出血和靜脈曲折(圖5)。迄今為止對文獻的綜合分析表明，2019冠狀病毒疾病感染與8.86倍的視網(wǎng)膜微血管病變患病率有關(guān)。與未感染的對照組相比，2019冠狀病毒疾病感染受試者的中央凹旁 VD 減少，F(xiàn)AZ 增加，這進一步得到了匯總分析的支持。綜上所述，目前的研究結(jié)果表明，2019冠狀病毒疾病感染似乎會導(dǎo)致亞臨床微血管損傷，這種損傷表現(xiàn)在視網(wǎng)膜微循環(huán)(在 OCTA 檢測到) ，并且是一種能夠?qū)е屡R床上可檢測到的微血管病變特征(如視網(wǎng)膜出血和 CWS)的光譜的延續(xù)。

解釋這些發(fā)現(xiàn)的一個重大挑戰(zhàn)是2019冠狀病毒疾病感染患者和對照組之間存在的醫(yī)療條件的潛在不平衡。患者往往年齡較大，并有明顯更多的合并癥，如高血壓和糖尿病。盡管如此，納入對照組顯著提高了視網(wǎng)膜微血管病變作為2019冠狀病毒疾病眼部特征的有效性。在已發(fā)表的研究中納入的263個對照組中，沒有一個患者有 CWS，兩個患者有微出血。在目前的匯總分析中，雖然仍然不可能完全調(diào)整患者人口統(tǒng)計學(xué)的差異，但 CWS 的發(fā)生頻率在病例中明顯高于對照組。微出血的頻率在數(shù)值上較高，但沒有達(dá)到統(tǒng)計學(xué)意義。

基于現(xiàn)有證據(jù)顯示，2019冠狀病毒疾病可能在某一亞組受感染人士中表現(xiàn)為視網(wǎng)膜微血管病變，因此建議除了進行臨床檢查外，OCTA 能夠高度準(zhǔn)確地評估視網(wǎng)膜微血管系統(tǒng)，因此在評估這種情況下的視網(wǎng)膜后段時，應(yīng)考慮采用影像學(xué)方法。然而，目前缺乏一個標(biāo)準(zhǔn)化的 OCTA 為基礎(chǔ)的參數(shù)進行比較研究。我們建議日后就這個情況進行研究時，應(yīng)就 OCTA 的兩個方面作出報告。首先，灌注特性，如灌注像素面積密度(也稱為血管密度)。這個度量是通過將灌注像素(通常表示為白色像素)的面積除以感興趣區(qū)域(ROI)的面積來計算的。灌注的其他指標(biāo)可能包括灌注像素長度密度(也稱為骨骼化血管密度)。該度量是通過將所有容器轉(zhuǎn)換為單個像素寬度并將像素長度除以 ROI 得出的。非灌注特性也應(yīng)進行評估。這可能是評估中心凹無血管區(qū)(FAZ)的面積，圓形，或直徑。在微血管病變的微小病例中，F(xiàn)AZ 可能保持相對完整，因此可以使用其他非灌注指標(biāo)，如評估血管間隙。這些包括毛細(xì)血管間區(qū)域量化的面積的非灌注(黑色像素)或百分比面積的非灌注，這本質(zhì)上是非灌注面積的比率的面積的感興趣區(qū)域。

2019冠狀病毒疾病患者報告結(jié)果的不一致也可能與眼科檢查時間、感染嚴(yán)重程度和檢測方法的變化有關(guān)。29,34已發(fā)表的研究中，眼科檢查的時間差異很大，有些報告早在2019冠狀病毒疾病診斷后2周，而另一些在診斷后30至88天進行。住院患者恢復(fù)和出院后較晚進行眼科檢查。這些差異可能在一定程度上解釋了異常發(fā)現(xiàn)頻率上的一些不一致之處。2019冠狀病毒疾病嚴(yán)重程度的變化是另一個潛在的混淆因素。一些研究表明，中度或重度疾病患者比對照組或輕度感染患者有更多的視網(wǎng)膜脈管系統(tǒng)改變。已知嚴(yán)重2019冠狀病毒疾病的患者血液參數(shù)紊亂更為明顯，因此全身并發(fā)癥(包括高血壓和血栓事件)的風(fēng)險更高。這些患者也更可能需要有創(chuàng)通氣和抗凝治療。視網(wǎng)膜微血管的改變可能部分是這些治療的結(jié)果，而不是2019冠狀病毒疾病本身。相反，在不需要住院的輕度癥狀的病例中也可以看到視網(wǎng)膜脈管系統(tǒng)的變化，并且可能在傳統(tǒng)意義上被認(rèn)為已經(jīng)完全恢復(fù)[17,21,5]。最后，嚴(yán)重疾病的病例更有可能在床邊用手持設(shè)備進行檢查?？赡苁怯捎诓焕硐氲臋z測條件影響了檢出率。33,34

SARS-CoV-2可能影響視網(wǎng)膜脈管系統(tǒng)的機制仍然知之甚少。人們認(rèn)識到，參與傳播 SARS-CoV-2的 ACE-2受體在視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜中含量豐富。50與體內(nèi)研究中 VD 的減少相一致，與對照組相比，來自供體眼睛的視網(wǎng)膜扁平支架中的微血管密度也有嚴(yán)重降低的報道，這導(dǎo)致一些研究人員提出病毒感染對內(nèi)皮細(xì)胞損傷的直接影響。然而，在死后研究中檢測視網(wǎng)膜內(nèi)的病毒是不一致的。除了直接影響，高凝血和血管病變也可能導(dǎo)致觀察到的視網(wǎng)膜結(jié)果。事實上，死于2019冠狀病毒疾病的患者的視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜血管和脈絡(luò)膜毛細(xì)血管中發(fā)現(xiàn)了纖維蛋白微血栓、炎癥細(xì)胞

這種分析的主要局限性是只使用病例對照研究。雖然隊列研究是確定因果關(guān)系的理想方法，但在2019冠狀病毒疾病大流行的背景下，進行這樣一項前瞻性研究幾乎是不可能的。抽樣偏差、混雜因素(例如2019冠狀病毒疾病感染的嚴(yán)重程度)、先前存在的疾病和患者特征(例如年齡、高血壓、糖尿病和高脂血癥)可能仍然存在，盡管已盡最大努力加以控制。

綜上所述，越來越多的證據(jù)表明 SARS 冠狀病毒2型感染者可能存在視網(wǎng)膜微血管后遺癥。雖然必須承認(rèn)上述潛在的混雜因素，但潛在問題的規(guī)模值得進一步調(diào)查。在編寫本報告時(2021年6月) ，全世界有1.7億感染者。假設(shè)視網(wǎng)膜微血管病變發(fā)展在10% 的感染者，這將轉(zhuǎn)化為一個實質(zhì)性隊列。雖然大多數(shù)癥狀輕微的感染者似乎已完全康復(fù)，但視網(wǎng)膜的縱向變化仍不清楚。然而，如果這些視網(wǎng)膜體征持續(xù)存在或進展，加上年齡增長以及進一步常見的全身合并癥如高血壓，高脂血癥和糖尿病的共存，他們可能會使這些受試者處于視網(wǎng)膜并發(fā)癥和視力喪失的較高風(fēng)險。進一步的前瞻性設(shè)計研究與大型隊列調(diào)整重大混雜因素應(yīng)進行確定微血管病變的風(fēng)險，以及他們是否與縱向功能缺陷有關(guān)。

參考

Teo KY, Invernizzi A, Staurenghi G, Cheung CMG. COVID-19-Related Retinal Micro-vasculopathy - A Review of Current Evidence. Am J Ophthalmol. 2022 Mar;235:98-110. doi: 10.1016/j.ajo.2021.09.019IF: 5.488?Q1?. Epub 2021 Sep 26. PMID: 34587494; PMCID: PMC8465265.