近年來，許多研究顯示，二甲雙胍除了具有降血糖作用外，還有減肥的功效。許多臨床前研究和臨床研究還觀察到二甲雙胍在抗衰老、治療認(rèn)知障礙、以及心血管疾病等方面具有有益作用，因此二甲雙胍也被人們稱為“神藥”。本篇我們將盤點近期關(guān)于二甲雙胍的最新進(jìn)展，以供大家參考學(xué)習(xí)：

【1】Cancer Res：上海交大熊華團(tuán)隊揭示二甲雙胍抗癌新機(jī)制

2023-03-13報道，近日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院熊華團(tuán)隊在 Cancer Research 期刊發(fā)表了題為：Metformin reprograms tryptophan metabolism to stimulate CD8+ T cell function in colorectal cancer 的研究論文。 該研究揭示了二甲雙胍通過重編程色氨酸代謝以刺激結(jié)直腸癌中的CD8+T細(xì)胞功能，提示了提示二甲雙胍可能是結(jié)直腸癌的潛在免疫治療策略。

總的來說，這項研究強(qiáng)調(diào)了二甲雙胍通過重編程色氨酸代謝作為T細(xì)胞抗腫瘤免疫的重要調(diào)節(jié)劑，提示二甲雙胍可能是結(jié)直腸癌的潛在免疫治療策略。

【2】Cell子刊：二甲雙胍為何能減肥？腎臟是關(guān)鍵

2023-04-19報道，2023年4月14日，多倫多綜合醫(yī)院研究所 Tony K.T. Lam團(tuán)隊（Song-Yang Zhang為第一作者）在 Cell 子刊 Cell Metabolism 上發(fā)表了題為：Metformin triggers a kidney GDF15-dependent area postrema axis to regulate food intake and body weight 的研究論文。

該研究發(fā)現(xiàn)，腎臟才是二甲雙胍對抗肥胖的關(guān)鍵，具體來說，二甲雙胍通過上調(diào)腎臟中GDF15蛋白的合成，增加血液中GDF15水平，GDF15作用于大腦極后區(qū)（Area Postrema，AP）的GFRAL，從而降低食物攝入量，實現(xiàn)減肥效果。 這項研究揭示了腎臟的一個之前未知的新功能，也提示了我們，腎臟可作為二甲雙胍的靶點，將為肥胖及其帶來的衰弱和毀滅性疾病的治療開辟令人興奮的新途徑。

【3】首個預(yù)防新冠后遺癥藥物出現(xiàn)：二甲雙胍

2023-03-13報道，近日，明尼蘇達(dá)大學(xué)的研究人員在《柳葉刀》預(yù)印本平臺發(fā)表了題為：Outpatient Treatment of COVID-19 and the Development of Long COVID Over 10 Months：A Multi-Center，Quadruple-Blind，Parallel Group Randomized Phase 3 Trial 的論文。 這項大規(guī)模隨機(jī)對照臨床試驗顯示，在新冠感染早期使用二甲雙胍治療，能夠?qū)㈤L期新冠發(fā)生率降低42%，如果在出現(xiàn)癥狀4天內(nèi)使用二甲雙胍，能夠?qū)㈤L期新冠發(fā)生率降低63%。

在該研究中，研究團(tuán)隊進(jìn)行了一項大規(guī)模、四盲、隨機(jī)、安慰劑對照的三期臨床試驗，評估氟伏沙明、伊維菌素或二甲雙胍治療COVID-19患者的療效，并對他們他們進(jìn)行了300天的隨訪，以確定早期治療是否可以預(yù)防長期新冠及新冠急性后遺癥。

研究結(jié)果顯示，在300天隨訪期間，安慰劑組的長期新冠發(fā)生率為10.6%，而二甲雙胍治療組的長期新冠發(fā)生率為6.3%，二甲雙胍將長期新冠發(fā)生率降低了42%。如果在出現(xiàn)癥狀<4天內(nèi)開始服用二甲雙胍，那么他們長期新冠發(fā)生率將降低63%。而伊維菌素和氟伏沙明治療沒有顯示出降低效果。

【4】李佳團(tuán)隊等揭示二甲雙胍激活A(yù)MPK介導(dǎo)的表觀調(diào)控抑制肺癌轉(zhuǎn)移新機(jī)制

2023-03-22報道，近日，中國科學(xué)院上海藥物研究所李佳團(tuán)隊聯(lián)合臨港實驗室臧奕研究員以及上海肺科醫(yī)院施宏醫(yī)生，在 Signal Transduction and Targeted Therapy 期刊發(fā)表了題為：Phosphorylation of PHF2 by AMPK releases the repressive H3K9me2 and inhibits cancer metastasis 的研究論文，該研究揭示了代謝調(diào)節(jié)核心分子AMPK表觀調(diào)控H3K9me2抑制肺癌轉(zhuǎn)移的新機(jī)制。 該研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍激活A(yù)MPK可以緩解EMT過程中H3K9me2介導(dǎo)的上皮基因（例如CDH1）的抑制性沉默，并抑制肺癌轉(zhuǎn)移。而組蛋白去甲基化酶PHF2的基因缺失加重肺癌轉(zhuǎn)移，消除二甲雙胍對H3K9me2的下調(diào)和抗肺癌轉(zhuǎn)移作用。

這項研究揭示了AMPK通過PHF2介導(dǎo)的H3K9me2去甲基化抑制肺癌轉(zhuǎn)移的機(jī)制，從而促進(jìn)二甲雙胍的臨床應(yīng)用，突出PHF2作為潛在的癌轉(zhuǎn)移表觀遺傳靶點。

該研究，利用二甲雙胍激活A(yù)MPK能夠抑制小鼠肺癌轉(zhuǎn)移并下調(diào)H3K9me2水平。H3K9me2是經(jīng)典的轉(zhuǎn)錄抑制標(biāo)志物，也是惡性腫瘤進(jìn)展中的常見染色質(zhì)改變。機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，作用于H3K9me2位點的組蛋白去甲基酶PHF2是AMPK的下游磷酸化新底物。 AMPK通過磷酸化PHF2-S655位點介導(dǎo)其發(fā)揮組蛋白去甲基化酶活，減少下游靶基因CDH1啟動子區(qū)域的H3K9me2富集，從而抑制EMT的發(fā)生。研究人員還發(fā)現(xiàn)，AMPK所介導(dǎo)的PHF2-S655磷酸化水平在臨床肺癌中顯著降低，具有重要臨床意義。

【5】中國科學(xué)院研究者們揭示了AMPK信號促進(jìn)二甲雙胍臨床應(yīng)用機(jī)制

2023-03-29報道，近日，來自中國科學(xué)院的研究者們在Signal Transduction and Targeted Therapy雜志上發(fā)表了題為“Phosphorylation of PHF2 by AMPK releases the repressive H3K9me2 and inhibits cancer metastasis”的文章，該研究揭示了AMPK通過PHF2介導(dǎo)的H3K9me2去甲基化抑制肺癌轉(zhuǎn)移的機(jī)制，從而促進(jìn)了二甲雙胍的臨床應(yīng)用，突出了PHF2在腫瘤轉(zhuǎn)移中潛在的表觀遺傳靶點。

在本研究中，研究者表明，二甲雙胍激活A(yù)MPK解除了H3K9me2介導(dǎo)的上皮基因(如CDH1)在EMT過程中的抑制沉默，并抑制了肺癌的轉(zhuǎn)移。PHF2是一種H3K9me2去甲基酶，與AMPKα2相互作用。PHF2基因缺失加劇了肺癌的轉(zhuǎn)移，并取消了二甲雙胍對H3K9me2的下調(diào)和抗轉(zhuǎn)移作用。 在機(jī)制上，AMPK使S655位的PHF2磷酸化，增強(qiáng)PHF2去甲基化活性，并觸發(fā)CDH1的轉(zhuǎn)錄。此外，模擬AMPK介導(dǎo)的磷酸化狀態(tài)的PHF2-S655E突變體進(jìn)一步減少H3K9me2，抑制肺癌轉(zhuǎn)移，而PHF2-S655A突變體表現(xiàn)出相反的表型，逆轉(zhuǎn)了二甲雙胍的抗轉(zhuǎn)移作用。在肺癌患者中，PHF2-S655的磷酸化水平顯著降低，較高的磷酸化水平預(yù)示著更好的生存。

原文：doi: 10.1038/s41392-022-01302-6.

【6】二甲雙胍影響DNA甲基化，有助于抗衰老

2023-02-24報道，近日，美國斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院、愛荷華大學(xué)卡弗醫(yī)學(xué)院的研究人員在" Aging "期刊上發(fā)表了一篇題為" Metformin use history and genome-wide DNA methylation profile：potential molecular mechanism for aging and longevity "的研究論文。 該研究表明，二甲雙胍通過影響表觀遺傳修飾，有助于抗衰老，闡明了二甲雙胍在抗衰老方面的可能機(jī)制。

研究中確定的這些通路支持研究人員的假設(shè)，即二甲雙胍可以通過影響DNA甲基化，有助于導(dǎo)致長壽的分子機(jī)制。