減肥藥行業(yè)分析：驅(qū)動因素、升級趨勢、產(chǎn)業(yè)鏈及相關(guān)公司
近年來，減肥問題備受關(guān)注，因為現(xiàn)代生活方式和飲食習(xí)慣的轉(zhuǎn)變導(dǎo)致越來越多的人深陷肥胖困境。肥胖不僅對個人健康構(gòu)成嚴重威脅，還與高血壓、糖尿病、高血脂等多種慢性疾病密切相關(guān)，被視為健康的“罪魁禍首”。在這樣的背景下，減肥藥作為一種潛在的解決方案，吸引著眾多消費者和醫(yī)療專業(yè)人士的興趣。目前，美國和中國相繼批準了多款減肥藥物，這引發(fā)了人們對減肥藥市場的廣泛關(guān)注。減肥藥市場預(yù)計將迎來爆發(fā)式增長，具有強勁的消費屬性和巨大的發(fā)展空間，在業(yè)界值得特別關(guān)注。
01
驅(qū)動減肥藥發(fā)展的因素
1、肥胖已經(jīng)成為社會關(guān)注的重要健康問題
肥胖是體內(nèi)脂肪過多的一種慢性疾病。國內(nèi)外通常用體質(zhì)指數(shù)（BMI）（體重（kg）/身高2（m2）這個指標(biāo)定義超重或者肥胖。WHO將BMI≥25定義為超重，BMI≥30定義為肥胖；在中國，通常將BMI≥24定義為超重，BMI≥28定義為肥胖。根據(jù)國際糖尿病聯(lián)合會以及中國糖尿病學(xué)會的建議，使用腰圍（cm）來診斷中心性肥胖，通常男性腰圍≥90cm即可診斷為中心性肥胖，女性腰圍≥80cm或85cm即可被診斷為中心性肥胖。
從肥胖的成因上看，除了遺傳因素外，隨著社會、經(jīng)濟的快速發(fā)展，人們的行為發(fā)生變化，構(gòu)成肥胖的重要誘因。2022年中國網(wǎng)民健康體重調(diào)查中，體重超重原因TOP5包括：生活作息習(xí)慣（48.8%）、喜甜食/油炸食品（47.3%）、暴飲暴食（36.6%）、三餐不定（35.5%）和內(nèi)分泌失調(diào)（27.9%）。各種食物供給的豐富、快餐文化的興起、零食飲料的誘惑，生物鐘的紊亂、心理壓力增大帶來的“報復(fù)性進食”，以及工作機械化和自動化帶來的體力勞動減少、機動車出行增多、家務(wù)勞動減少、電子產(chǎn)品的盛行帶來的久坐少動的生活方式等各種因素疊加，使得中國乃至全世界的人群的能量代謝天平存在失衡的風(fēng)險，肥胖成為一類值得社會關(guān)注的健康問題。
2、肥胖率持續(xù)上升，藥物減重是大勢所趨
國內(nèi)超重/肥胖率呈上升趨勢，超重/肥胖人數(shù)不斷增加。根據(jù)LancetDiabetesEndocrinol，國內(nèi)成人超重/肥胖率持續(xù)增加，2019年中國成人的超重和肥胖率分別為34.3%和16.4%；預(yù)計至2030年，中國成人超重/肥胖合并患病率將達到65.3%。
肥胖導(dǎo)致多種慢性病風(fēng)險增加，減肥藥物受到重視。肥胖會增加心血管疾病、糖尿病、血脂異常、卒中、部分腫瘤等多種慢性病的風(fēng)險，逐漸受到重視。
2022年艾媒咨詢的調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，中國瘦身網(wǎng)民在選擇瘦身方式時，效果是他們的首要考慮因素，占比為54.3%；其次是安全，占比為52.4%；反彈不明顯、花費精力和費用也是中國網(wǎng)民在選擇瘦身方式時的考慮因素，占比分別為46.7%、34.4%和34.3%。強烈的減肥目標(biāo)和進步的消費水平使得花費精力、費用這兩個考慮因素在中國瘦身網(wǎng)民的考量中重要性居于后位。目前診療指南中規(guī)定的肥胖治療主要包括：生活方式干預(yù)、藥物治療和手術(shù)治療。
比較三種減重方式的效果，可以看到，生活方式行為干預(yù)的減重效果相對比較輕微，6個月內(nèi)減重僅4%左右；減肥手術(shù)可以減重本身體重的20%-30%，減重效果好但適用范圍較窄；藥物減重效果優(yōu)于生活方式和行為干預(yù)，而且較減肥手術(shù)受眾更廣，藥物減重是大勢所趨。
3、全球肥胖治療市場滲透率仍有較大提升空間，為現(xiàn)有藥物的技術(shù)迭代提供空間
全球肥胖患者高發(fā)，根據(jù)諾和諾德公告，全球大約有6.5億人群受到肥胖的困擾，其中僅有10%的人會尋求治療，約2%的人（1300萬人）會使用減肥藥。從這一數(shù)據(jù)來看，全球肥胖治療市場的滲透率較低，仍存在著大量未被激活的臨床需求，在吸引后來者加入競爭的同時，也為現(xiàn)有藥物技術(shù)上的迭代，以進一步釋放需求提出了要求。
4、國內(nèi)減肥意愿提升，潛在消費者有望驅(qū)動減重市場消費需求釋放
根據(jù)2013年中國網(wǎng)民健康體重調(diào)查，中國網(wǎng)民展現(xiàn)出較強的主觀減肥意愿。在參與調(diào)查的10657名調(diào)查網(wǎng)民中，近8成網(wǎng)民認為自己體重偏胖需要減肥；而在體重正常及過低的參與者中，也有36.2%的參與者依然認為自己偏胖需要減肥，31.3%的人認為自己總體雖然不胖，但是想針對局部減肥。經(jīng)過近十年發(fā)展，我國主觀認為自身超重人群數(shù)量仍然居高不下，2022年艾媒數(shù)據(jù)顯示，超過8成網(wǎng)民自感體重超重。
2020年，中國科學(xué)院心理研究所在在校大學(xué)生中間開展的系列相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，對自己身材、體型的不滿是當(dāng)今大學(xué)生的一個普遍的現(xiàn)象。只有少數(shù)大學(xué)生（女性：12.6%；男性：13.5%）對自身的體型滿意。有72.8%的受訪女生希望有一個更瘦的身體，這個數(shù)值在男生中為46.2%。
能夠認為這一部分有較強減肥意愿、但體重處于正常范圍的人群也可能是未來減重市場的潛在消費者。
02
GLP-1已成為主流減肥藥
1、減肥藥獲批歷程梳理
目前美國市場現(xiàn)存5款獲批減肥藥物，中國市場現(xiàn)存3款。1999-2001年的3年內(nèi)，奧利司他在中美兩國相繼獲批；2012-2014年美國先后批準芬特明/托吡酯復(fù)方制劑等三種新藥；2021年司美格魯肽減重適應(yīng)癥在美國獲批，2023年利拉魯肽減重適應(yīng)癥、貝那魯肽在國內(nèi)獲批，諾和諾德旗下的司美格魯肽注射液處于上市申請中。能夠發(fā)現(xiàn)，中美市場現(xiàn)存的減肥藥物來源于三次集中獲批，每次間隔10年左右，體現(xiàn)出技術(shù)突破成為新藥上市的核心驅(qū)動。
2、GLP-1R是減肥藥物主流研發(fā)靶點
目前的減肥藥物主要是圍繞抑制胃腸道吸收、抑制脂肪合成、增加能量消耗、抑制食欲等機制進行藥物研發(fā)。
減肥藥物靶點涉及胰高血糖素樣肽-1受體（GLP-1R）、促胰島素多肽受體（GIPR）、人胰高血糖素受體（GCGR）和成纖維細胞生長因子-21（FGF21）等，其中GLP-1R是減肥藥物主流研發(fā)靶點。
3、利拉魯肽、司美格魯肽占據(jù)減肥藥主要市場份額
目前全球獲批的GLP-1R新藥主要用于治療2型糖尿病，其中利拉魯肽、司美格魯肽因不良反應(yīng)較小和減重效果較好被開發(fā)用于肥胖癥治療。
根據(jù)諾和諾德2023年一季報，截至2023年2月利拉魯肽和司美格魯肽已經(jīng)占據(jù)全球抗肥胖藥物89%市場份額。
相比其他減肥藥物，GLP-1RR 類減肥藥的優(yōu)勢在于：
（1）安全性較高，心血管、神經(jīng)系統(tǒng)等嚴重副作用逐步去除
1950-1960年代以前，綿羊甲狀腺提取物等有一定減重功效的化學(xué)成分因致死性副作用、快速退出市場；1970-2000年代，芬氟拉明、安菲他明等減肥藥物先后獲得FDA批準，但因心血管或神經(jīng)系統(tǒng)副作用，也逐漸被市場淘汰。值得注意的是，醫(yī)藥和臨床診斷技術(shù)的進步，加速了藥物副作用的識別和歸因，中美等藥物嚴監(jiān)管的國家對強副作用的藥物通常采取禁產(chǎn)禁售措施，因而獲批時間從前至后的芬氟拉明、安菲他明、麻黃堿、西布曲明、利莫那班的生命周期分別為24年、24年、約20年、13年、2年，呈大幅縮短態(tài)勢。
GLP-1相關(guān)產(chǎn)品利拉魯肽和司美格魯肽或有助于降低超重肥胖群體的心血管疾病風(fēng)險，安全性優(yōu)勢進一步凸顯。利拉魯肽和司美格魯肽原為糖尿病患者的降糖藥，根據(jù)專門研究利拉魯肽對心血管的影響程度的國際權(quán)威試驗LEADER于2016年得出的試驗數(shù)據(jù)，利拉魯肽用藥組的Ⅱ型糖尿病患者的心血管疾病風(fēng)險相較安慰劑組降低了12%-17%；同年，LEADER試驗帶頭人StevenP.Marso亦發(fā)布了針對司美格魯肽的試驗數(shù)據(jù)，顯示司美格魯肽用藥組的Ⅱ型糖尿病患者的心血管疾病風(fēng)險相較安慰劑組降低了23%-33%。由于兩種藥物在保持有效成分不變的基礎(chǔ)上，可通過不同劑量配比來延拓至減重適應(yīng)癥，因此對比以往因心血管副作用退出市場的減肥藥物，二者的安全性優(yōu)勢進一步凸顯。
（2）藥物有效性提升
利拉魯肽和司美格魯肽在抑制食欲中樞的基礎(chǔ)上，疊加了延緩胃內(nèi)食物排空的機制。納曲酮/安非他酮復(fù)方制劑、芬特明/托吡酯復(fù)方制劑等傳統(tǒng)減肥藥的主要作用機制為抑制進食中樞，而利拉魯肽和司美格魯肽在此基礎(chǔ)上，通過抑制胃腸蠕動、減少胃酸分泌，延緩胃內(nèi)食物排空，進而降低食物吸收和轉(zhuǎn)化速度，提升藥效。
詳細的作用機理為：利拉魯肽和司美格魯肽均為人胰高糖素樣肽-1（GLP-1）類似物，GLP-1是由人體自身腸道L細胞產(chǎn)生的激素，其受體廣泛分布于全身重要臟器，接受GLP-1后產(chǎn)生不同的效果。其中與減重相關(guān)的GLP-1受體分布于大腦和胃腸道中，其接受GLP-1后分別產(chǎn)生食欲下降及抑制神經(jīng)中樞的獎賞行為機制、以及減緩胃腸蠕動的效果。GLP-1類似物與人體自產(chǎn)GLP-1因極高的生物序列同源度，因而作用效果相近。
但由于人體自產(chǎn)GLP-1的半衰期較短且濃度較低，難以實現(xiàn)持續(xù)、高效的減重機制。人體自身GLP-1在分泌后1-2min內(nèi)即被體內(nèi)的DPP-4酶分解，作用時間極短；同時自身GLP-1只能達到生理級濃度，即實現(xiàn)血糖控制的主要功能所需的濃度，效果不足。
因而需要GLP-1受體激動劑來“代行”GLP-1的功能，技術(shù)關(guān)鍵突破口則在于延長其半衰期以及增大其濃度，由此產(chǎn)生兩種技術(shù)路徑，包括：（1）進行結(jié)構(gòu)修飾產(chǎn)生GLP1類似物（例如利拉魯肽和司美格魯肽），避免被體內(nèi)DPP-4酶分解，延長半衰期至13小時（利拉魯肽）甚至7天（司美格魯肽），且可以提升至藥理級濃度；（2）抑制DPP4酶的活性，僅能一定程度上改善GLP-1半衰期太短的問題，而不能解決低濃度問題。
因此，GLP-1受體激動劑的減重效果明顯優(yōu)于DPP-4酶抑制劑。對比利拉魯肽和DPP4酶抑制劑代表性藥物西格列汀的減重效果，用藥26周后，100mg西格列汀組僅減重0.83kg，而1.2mg利拉魯肽組減重2.71kg，1.8mg利拉魯肽組減重3.29kg，雖此數(shù)據(jù)以Ⅱ型糖尿病患者為樣本，但降糖藥和減肥藥的起效成分一致，故仍有一定參考價值。
3.0mg建議用藥量下利拉魯肽減重百分比可達9%左右，2.4mg建議用藥量下司美格魯肽減重百分比可達16%左右，橫向?qū)Ρ葋砜矗?/strong>藥效亦位居前列。固定用藥時間1年左右，司美格魯肽剔除安慰劑效應(yīng)后可實現(xiàn)約12.5%的減重百分比，藥效高居榜首；若未剔除安慰劑效應(yīng)，則其減重百分比約15.6%，粗略相當(dāng)于體重100kg的患者服藥1年后減重15.6kg。利拉魯肽用藥52周后減重百分比約9.1%，剔除安慰劑效應(yīng)，其藥效亦優(yōu)于奧利司他與氯卡色林。
4、GLP-1R靶點潛力大，藥物向藍海領(lǐng)域不斷拓展
GLP-1R相關(guān)激動劑藥物適應(yīng)癥也從降血糖/減重逐漸向慢性腎病、NASH、阿爾茨海默癥等藍海領(lǐng)域快速推進，看好以上大量未滿足需求領(lǐng)域臨床不斷突破下，GLP-1R激動劑市場空間和CDMO需求的增長彈性。
03
GLP-1減肥藥升級趨勢
1、長效化/優(yōu)效化
長效化發(fā)展趨勢：日用利拉魯肽-周用司美格魯肽-月用AMG133
日注射利拉魯肽（2014年FDA批準肥胖適應(yīng)癥上市）：諾和諾德開發(fā)的GLP-1類似物，通過谷氨酸在第26位賴氨酸?氨基經(jīng)酰化連接含16個碳的脂肪酸側(cè)鏈。修飾后具有較高穩(wěn)定性，可每日一次皮下注射。
周注射司美格魯肽（2021年FDA批準肥胖適應(yīng)癥上市）：在利拉魯肽基礎(chǔ)上，賴氨酸側(cè)鏈上增加了兩個羥乙基乙二胺，并把棕櫚酸換成了十八烷二酸，將第8位丙氨酸換成了2-氨基異丁酸?？擅恐茏⑸?次。
月注射AMG133（臨床II期）：安進開發(fā)的抗體多肽偶聯(lián)藥物，在抑制GIPR的單克隆抗體上偶聯(lián)了GLP-1類似物?？梢栽诩せ頖LP-1受體的同時抑制GIPR的活性，從而調(diào)節(jié)與肥胖癥和代謝失調(diào)相關(guān)的多個信號通路。
減重效果方面，司美格魯肽的減重效果顯著優(yōu)于利拉魯肽。根據(jù)公司官網(wǎng)，司美格魯肽與利拉魯肽的頭對頭臨床試驗研究數(shù)據(jù)，在平均基線體重為104.5kg肥胖患者中，經(jīng)過68周治療后，司美格魯肽患者的平均體重下降17.1%，顯著優(yōu)于利拉魯肽組患者體重下降6.6%。
市場銷售方面，司美格魯肽減重適應(yīng)癥年銷售額快速增長。根據(jù)諾和諾德2022年年報，2022年司美格魯肽銷售額達109億美元，同比增長約75%，成為全球首個年銷售額破百億的GLP-1R類藥物。其中減重適應(yīng)癥年銷售額8.8億美元，同比增長約586%，市場潛力巨大，仍有望延續(xù)快速放量趨勢。
2、劑型便捷化，從注射到口服
口服司美格魯肽：首個口服GLP-1受體激動劑。2019年9月，口服司美格魯肽獲批，成為全球批準的首個口服GLP-1受體激動劑藥物。口服司美格魯肽使用N-[(2-羥基苯甲酰)胺基)]辛酸鈉(SNAC)與生物藥物非共價結(jié)合，通過加強腸上皮細胞膜的流動性和藥物及載體的跨膜運輸，增加藥物在胃腸道的吸收。但由于SNAC為小腸吸收促進劑，口服司美格魯肽的生物利用度較低，導(dǎo)致口服劑量比注射劑量大得多，催生更大API需求。
減重效果媲美注射劑型，依從性更高：根據(jù)OASIS1試驗數(shù)據(jù)，接受口服司美格魯肽50mg治療的患者在68周時體重降幅達到17.4%，而安慰劑組患者的體重降幅為1.8%。與STEP1試驗中注射2.4mg Wegovy肥胖患者的減重效果相當(dāng)。且口服制劑依從性更高，市場前景值得關(guān)注。
3、多肽VS小分子口服藥
針對肥胖及糖尿病等慢性病，若能口服將獲巨大優(yōu)勢，目前GLP-1類口服藥物研發(fā)從成分類型上分類，能夠分成小分子和多肽兩類：
（1）多肽類藥物
現(xiàn)有的GLP-1受體激動劑均為大分子多肽藥物，與小分子藥物相比，多肽藥物因其高選擇性與高效性已在醫(yī)藥領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用。但由于藥代動力學(xué)與有限的生物屏障滲透性等問題，多肽藥物的口服生物利用度較低，其通常通過胃腸外途徑給藥。
優(yōu)化藥物設(shè)計：各大藥企在藥物設(shè)計策略上通過不同的化學(xué)修飾對GLP-1進行結(jié)構(gòu)修飾，從而達到持續(xù)激活GLP-1受體的作用。例如，脂肪酸酰化、手性翻轉(zhuǎn)、氨基酸替換等修飾方式的運用，來延長半衰期，優(yōu)化藥代動力學(xué)特性。
口服多肽改造成本高：諾和諾德口服司美格魯肽片在原有司美格魯肽分子基礎(chǔ)上加入了吸收促進劑SNAC，即N-（8-[2-羥基苯甲?；鵠-氨基）辛酸鈉，能提高胃內(nèi)局部pH值，減少胃蛋白酶對司美格魯肽分子的降解，又能促進司美格魯肽跨細胞轉(zhuǎn)運來實現(xiàn)該分子的胃內(nèi)吸收，使得口服給藥后的司美格魯肽生物利用度大大增加，但同等效果下口服需要的劑量很大，需關(guān)注產(chǎn)能和成本問題。
司美格魯肽發(fā)布了OASIS 1試驗和PIONEER PLUS試驗兩項重磅III期臨床研究結(jié)果，在治療2型糖尿病及減重上口服司美格魯肽都有亮眼表現(xiàn)。OASIS 1試驗是針對超重或肥胖癥人群（BMI≥30，或BMI≥27伴有體重相關(guān)并發(fā)癥/合并癥的成人（均未伴有2型糖尿?。┑腎II期臨床。研究結(jié)果顯示，接受司美格魯肽口服治療（50mg；每日1次）的患者治療第68周體重平均降低了17.4%，而安慰劑組平均降低了1.8%。安全性方面，司美格魯肽50mg劑量口服治療的不良事件發(fā)生率為92%，安慰劑組為86%，整體安全性良好。PIONEER PLUS試驗是針對血糖控制不佳的2型糖尿病成人患者，評估更高劑量（25mg或50mg；每日一次）司美格魯肽口服治療的療效、安全性和耐受性的III期臨床。分析結(jié)果顯示，第52周時，接受50mg劑量司美格魯肽口服治療的患者HbA1c水平平均降低2.2%。對于肥胖人群，口服司美格魯肽也具有良好減重效果，50mg劑量治療52周后患者體重平均降低了9.2%。
（2）小分子藥物
口服生物利用度高，對于肥胖、糖尿病等慢性病患者而言口服給藥的方式能夠大大提高依從性。
小分子藥物的生產(chǎn)成本遠低于生物技術(shù)品，生產(chǎn)工藝相對成熟。
小分子GLP-1需要在安全性方面做的更好。多肽通常是起源于內(nèi)源性物質(zhì)，也就是生物體本身產(chǎn)生的分子，例如胰高血糖素，所以安全性相對可控。從全球研發(fā)來看，多肽管線產(chǎn)品未能通過臨床1期研究的情況極為罕見。而小分子藥物通常從頭設(shè)計，在人體內(nèi)容易產(chǎn)生何種反應(yīng)不得而知。
2023年6月24日，禮來制藥在ADA會議上公布了Orforglipron肥胖適應(yīng)癥Ⅱ期臨床結(jié)果，36周時，Orforglipron最高劑量組（45mg)減重14.7%。目前，Orforglipron肥胖適應(yīng)癥已處于臨床Ⅲ期。Danuglipron & Lotiglipron為輝瑞研發(fā)的兩款小分子口服藥，其中Danuglipron需要每天兩次口服給藥，已處于臨床Ⅱ期。根據(jù)2022年EASD年會輝瑞公布數(shù)據(jù)，Danuglipron在2型糖尿病臨床上有顯著的降糖減重效果，單就減重效果看，Danuglipron120mgBID治療16周后，可顯著降低受試者體重4.6%。Lotiglipron只需每天口服一次，然而由于在臨床研究中發(fā)現(xiàn)患者轉(zhuǎn)氨酶升高，6月26日輝瑞宣告將暫停Lotiglipron管線開發(fā)，專注于開發(fā)Danuglipron。Danuglipron在1400人臨床中尚未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，但小分子口服藥更大樣本的安全性數(shù)據(jù)仍需重點關(guān)注，這可能是小分子口服藥未來能否成功突圍的關(guān)鍵因素。
4、多靶點，追求優(yōu)效化
GLP-1R單靶點賽道百舸爭流。GLP-1R單靶點國產(chǎn)新藥方面仁會生物、先為達、恒瑞醫(yī)藥、石藥集團等均有布局，仿制藥方面華東醫(yī)藥、雙鷺?biāo)帢I(yè)、萬邦醫(yī)藥等均布局利拉魯肽仿制藥。
以GLP-1R為基礎(chǔ)的雙靶點/多靶點藥物潛力大。伴隨單靶點GLP-1重磅產(chǎn)品陸續(xù)上市、專利到期，以GLP-1R為基礎(chǔ)的雙靶點和多靶點藥物在減重領(lǐng)域逐漸火熱，包括GLP-1R/GCGR、GLP-1R/GIPR、GIPR/GLP-1R/GCGR等。全球來看，禮來替爾泊肽已經(jīng)進入NDA階段；retatrutide，信達Mazdutide，諾和諾德CagriSema已經(jīng)進入臨床III期。從已公布臨床結(jié)果橫向比較，雙靶點藥物具有更優(yōu)減重效果（非頭對頭比較），潛力較大。
替爾泊肽GLP-1R/GIPR雙靶點藥物：葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）是一種42個氨基酸的肽，由主要位于小腸近端的腸K細胞產(chǎn)生并釋放。與GLP-1類似，GIP在營養(yǎng)攝入后分泌，通過激活胰腺β細胞中的同源GIP受體（GIPR），增強餐后胰島素分泌。臨床前研究表明，下丘腦中GIPR+神經(jīng)元的中樞遺傳激活可以減少食物攝入并促進體重減輕。替爾泊肽是禮來研發(fā)的每周注射一次的GLP-1R/GIPR雙受體激動劑，可有效激活人體內(nèi)的GLP和GIP受體，同時減少食物攝入并增加能量消耗從而降低體重。根據(jù)SURMOUNT-1（非糖尿病成年患者）臨床結(jié)果，與安慰劑（2.4%，2kg）相比，72周時，Tirzepatide受試者平均體重降低了16.0%（5mg組,16kg）、21.4%（10mg組,22kg）和22.5%（15mg組,24kg），減重效果優(yōu)異。
Mazdutide（IBI362）GLP-1R/GCGR雙靶點激動劑：胃泌酸調(diào)節(jié)素（OXM）是一種肽類激素，在餐后狀態(tài)下從腸道釋放，激活胰高血糖素樣肽-1受體（GLP-1R）和胰高血糖素受體（GCGR），可產(chǎn)生減少食物攝入，增加能量消耗的作用。mazdutide的作用被認為是通過GLP-1R和GCGR的結(jié)合和激活介導(dǎo)的，與OXM具有相似作用機制，因此預(yù)計其可以改善葡萄糖耐量并減輕體重。除了GLP-1R激動劑具有的促進胰島素分泌、降低血糖和減輕體重等作用外，mazdutide還可能通過GCGR的激活具有增加能量消耗和改善肝臟脂肪代謝等效應(yīng)。2022年6月，信達生物披露了Mazdutide在中國肥胖受試者中的II期臨床研究中低劑量隊列（3.0mg、4.5mg和6.0mg）受試者的結(jié)果，在為期24周的臨床研究中，248例受試者接受3.0mg、4.5mg、6.0mg的Mazdutide或安慰劑，每周一次皮下注射給藥。24周后，3.0mg、4.5mg、6.0mg組受試者相比于安慰劑組，體重分別下降8.3%、11.6%、12.6%。
04
GLP-1減肥藥產(chǎn)業(yè)鏈分析
GLP-1減肥藥上游為原材料供應(yīng)商-中游CDMO服務(wù)商-下游創(chuàng)新藥/仿制藥。上游為原材料供應(yīng)商。公斤級別以上多肽API商業(yè)化生產(chǎn)涉及項目包括耗材相關(guān)、純化環(huán)節(jié)、多肽原料藥采購等。相關(guān)企業(yè)有諾泰生物、圣諾生物、九洲藥業(yè)、翰宇藥業(yè)、奧銳特、普利制藥、藍曉科技、昊帆生物等。產(chǎn)業(yè)鏈外包服務(wù)看，國內(nèi)CDMO公司有合全藥業(yè)，凱萊英，九洲藥業(yè)等，搭建多肽團隊及平臺，提升GMP級別多肽產(chǎn)品交付能力。下游為藥企，國內(nèi)包含信達生物、恒瑞醫(yī)藥、華東醫(yī)藥、通化東寶、石藥集團、甘李藥業(yè)等。未來隨著原研GLP-1藥物專利到期，國內(nèi)仿制藥多點布局及多靶點創(chuàng)新藥不斷推進在研進展。
1、多肽藥物
據(jù)統(tǒng)計，截至2017年全球共上市80余種多肽類藥物，其中超過60種主要通過化學(xué)合成方法進行生產(chǎn)，化學(xué)合成法快捷靈活，但放大生產(chǎn)時成本較高。
多肽的合成方法可以分為化學(xué)合成+生物合成：
多肽化學(xué)合成包含：液相合成+固相合成。液相合成法：發(fā)展較早，主要分為逐步合成（從多肽鏈的C端逐步添加連接氨基酸直至整個多肽鏈完成）及片段縮合（先合成各個所需片段，再將各片段縮合，合成目標(biāo)多肽）；固相合成法：第一個氨基酸的C端預(yù)先固定在不溶性載體樹脂上，通過縮合反應(yīng)將該氨基酸脫保護的N端與羧基已活化的第二個氨基酸進行連接，重復(fù)操作（縮合→洗滌→脫保護→洗滌→下一輪縮合），達到所要合成的肽鏈長度，逐步連接氨基酸，延長肽鏈，直到多肽鏈完成，接著進行切肽、修飾、分離純化，最終獲得目標(biāo)多肽。
多肽生物合成包含：包括發(fā)酵法、基因工程法、酶解法等。其中發(fā)酵法是商業(yè)端應(yīng)用較多的方法，優(yōu)勢是物料成本較低，但前期設(shè)備投入較大，且提純較為復(fù)雜，工藝放大難度較高（放大后單位體積菌液收率可能下降）。
目前，諾和諾德的利拉魯肽/司美格魯肽采用半合成法，即采用基因重組法得到多肽主鏈，再通過化學(xué)合成法進行修飾；禮來的替爾泊肽則采用全化學(xué)合成。
2、多肽CDMO
多肽CDMO（包括糖尿病、減重等所有可拓展適應(yīng)癥）市場望成為下一個重磅CDMO細分。根據(jù)PolyPeptide 2021年報，多肽API市場估計占多肽藥物市場的5%至8%，其中約65%為外包市場。隨著更多更優(yōu)多肽創(chuàng)新藥物上市、更豐富的適應(yīng)癥領(lǐng)域拓展及放量，多肽CDMO市場有望持續(xù)擴容。
3、創(chuàng)新藥/仿制藥
為了在市場競爭中保持優(yōu)勢，減重創(chuàng)新藥不斷實現(xiàn)迭代升級：長效化、優(yōu)效化、口服化，國產(chǎn)減創(chuàng)新藥/仿制藥也將進入收獲期。
目前華東醫(yī)藥全資子公司杭州中美華東旗下的利拉魯肽注射液已于2023年7月獲批減重適應(yīng)癥，啟動上市；上海仁會生物的貝那魯肽亦于7月獲批上市。中期而言：諾和諾德的司美格魯肽、禮來的Tirzepatide當(dāng)前處于上市申請中，臨床進展方面，信達生物的IBI-362等三款藥物處于Ⅲ期臨床試驗階段，預(yù)計將帶來更好的給藥體驗、從而促進行業(yè)發(fā)展。展望未來：多數(shù)三靶點藥物仍處臨床早期，有望進一步提升未來減重效率優(yōu)化的可能性。
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相關(guān)公司
1、藥明康德：多肽CDMO龍頭，國際化能力望助益獲單
積極布局新分子（TIDES）業(yè)務(wù)，處于快速放量階段。藥明康德是小分子化藥CXO龍頭企業(yè)，持續(xù)加強研發(fā)投入，前瞻性布局PROTAC、寡核苷酸藥、多肽藥、偶聯(lián)藥物、細胞和基因治療等新分子類型的服務(wù)能力。公司新分子（TIDES）業(yè)務(wù)（以寡核苷酸和多肽為主）處于快速放量階段，23H1收入13.30億元（+37.9%），截至23H1末，TIDES業(yè)務(wù)在手訂單同比增長188%，23全年收入增長有望超過70%。
多肽藥物一體化CRDMO平臺布局完善，產(chǎn)能持續(xù)提升。WuXi TIDES是端到端CRDMO平臺，能夠為寡核苷酸、多肽及相關(guān)化學(xué)偶聯(lián)藥物，提供覆蓋藥物發(fā)現(xiàn)、CMC研究及生產(chǎn)的一站式服務(wù)。公司持續(xù)提升多肽產(chǎn)能，隨著23H1子公司合全藥業(yè)投產(chǎn)兩個2000升多肽固相合成釜，WuXi TIDES多肽固相合成釜總體積已超過10000升，預(yù)計24年末有望達32000升。
繼續(xù)加大產(chǎn)能投入。2023年4月6日，藥明康德子公司合全藥業(yè)宣布在常州基地，投產(chǎn)兩個2000升多肽固相合成釜以及大規(guī)模連續(xù)流純化設(shè)備，進一步提升了WuXi TIDES平臺的能力和產(chǎn)能。
2、凱萊英：化學(xué)大分子業(yè)務(wù)快速增長
凱萊英位于天津的化學(xué)大分子藥物平臺擁有超過100名經(jīng)驗豐富的研發(fā)/分析人員，配備了1200平米的研發(fā)實驗室、裝備有多條生產(chǎn)線的2000平米GMP生產(chǎn)車間和600平米裝備有符合OEB5等級隔離器的GMP高活實驗室；擁有固相/液相合成、色譜分離、膜濃縮/純化、凍干和噴霧干燥等多肽技術(shù)平臺，并基于連續(xù)反應(yīng)和生物轉(zhuǎn)化實現(xiàn)了絕大多數(shù)高質(zhì)量復(fù)雜非天然氨基酸關(guān)鍵原料的供應(yīng)。
基于固相/液相合成以及組合技術(shù)，公司可以提供5~40個氨基酸鏈狀多肽、環(huán)狀多肽、天然多肽修飾、含二硫鍵線狀/鏈狀多肽、環(huán)狀訂書肽/硫醚肽等從毒理批到NDA驗證生產(chǎn)的研發(fā)分析和克級到十公斤級生產(chǎn)服務(wù)，服務(wù)項目項目覆蓋GLP-1、抗病毒、抗菌、抗腫瘤、老年黃斑等治療領(lǐng)域。公司目前已經(jīng)和超過30家國內(nèi)外領(lǐng)先的生物制藥公司在多肽領(lǐng)域建立了穩(wěn)定的合作關(guān)系。
2022年公司化學(xué)大分子業(yè)務(wù)（包括多肽、寡核苷酸、毒素-連接體和輔料等）實現(xiàn)收入3.73億元（同比+138.71%），年內(nèi)累計開發(fā)新客戶超過40家，承接新項目68個，推進至Ph2之后的項目合計超過25個。
3、九洲藥業(yè)：首批多肽產(chǎn)品順利下線，多肽能力搭建完成
持續(xù)做大做強小分子業(yè)務(wù)，加快新興領(lǐng)域業(yè)務(wù)布局。2021年下半年九洲藥業(yè)開始布局多肽業(yè)務(wù)，在瑞博杭州完成研發(fā)團隊的搭建，并在2022年承接業(yè)務(wù)。根據(jù)2022年年報，公司已建成多肽藥物、偶聯(lián)藥物研發(fā)技術(shù)平臺，團隊核心成員具備超過15年的多肽研發(fā)和管理經(jīng)驗。已承接并交付多個新藥研創(chuàng)公司的定制肽和多肽新藥IND委托研發(fā)業(yè)務(wù)，同時承接了客戶高活性偶聯(lián)藥物的研發(fā)和生產(chǎn)。
首批多肽產(chǎn)品順利下線，多肽CDMO能力搭建完成。根據(jù)投資者關(guān)系紀要，2023年4月瑞博蘇州多肽中試車間投入使用，首批多肽產(chǎn)品順利下線，標(biāo)志著公司多肽CDMO能力搭建完成。
已有訂單超千萬，新客戶持續(xù)推進。根據(jù)公司披露，從項目情況來看，除了現(xiàn)有客戶的多肽項目（單個項目訂單金額超千萬）外，新客戶的業(yè)務(wù)加快推進中，預(yù)計未來多肽業(yè)務(wù)將給公司帶來新增量。
4、諾泰生物：國內(nèi)多肽藥物研發(fā)生產(chǎn)領(lǐng)先企業(yè)
深耕多肽藥物十余載，產(chǎn)品布局豐富全面。諾泰生物成立于2009年，創(chuàng)立伊始即確立了以多肽藥物為主、兼顧小分子化藥的發(fā)展方向，以原料藥為起點，向下游制劑產(chǎn)品延伸布局。公司已搭建了豐富的產(chǎn)品管線，涵蓋利拉魯肽、司美格魯肽、依替巴肽、醋酸蘭瑞肽等知名品種，還可提供多肽原料藥的定制生產(chǎn)服務(wù)，以及少量客戶定制肽的研發(fā)生產(chǎn)服務(wù)。此外，公司也在多肽創(chuàng)新藥領(lǐng)域積極進行研發(fā)布局，在研的GLP-1受體單靶點激動劑1類新藥已獲批臨床試驗。
突破長鏈多肽藥物規(guī)?；a(chǎn)壁壘，達到行業(yè)先進水平。長鏈多肽藥物的規(guī)模化大生產(chǎn)技術(shù)壁壘極高，目前行業(yè)內(nèi)絕大多數(shù)廠家僅能達到單批量克級、百克級的水平。經(jīng)過多年自主研發(fā)，公司成功建立了基于固液融合的多肽規(guī)模化生產(chǎn)技術(shù)平臺，具備了側(cè)鏈化學(xué)修飾多肽、長鏈修飾多肽數(shù)公斤級大生產(chǎn)能力，如利拉魯肽、艾博韋泰等長鏈修飾多肽藥物的單批次產(chǎn)量已超過5公斤，達到行業(yè)先進水平。
多肽原料藥車間技改項目有望23年底完成，有利于提高生產(chǎn)能力，抓住GLP-1市場爆發(fā)機遇。公司“106車間多肽原料藥產(chǎn)品技改項目”正在推進實施，主要用于利拉魯肽、司美格魯肽為主的多肽原料藥大規(guī)模的生產(chǎn)，有望于2023年10月達到預(yù)定可使用狀態(tài)。
5、圣諾生物：“CDMO+原料藥+制劑”一體化布局
圣諾生物成立于2001年，成立之初主要為國內(nèi)多肽制藥企業(yè)和研發(fā)機構(gòu)提供多肽類藥物CDMO服務(wù)，并逐步建立起包括GMP級原料藥和制劑生產(chǎn)線在內(nèi)的全流程研發(fā)管線和全產(chǎn)業(yè)鏈平臺。
截止2023H1，多肽創(chuàng)新藥CDMO方面，公司累計為國內(nèi)新藥研發(fā)企業(yè)和科研機構(gòu)提供40余個項目的藥學(xué)研究，其中1個品種獲批上市，18個多肽創(chuàng)新藥進入臨床研究階段。多肽原料藥及制劑方面，公司已擁有16個自主研發(fā)的多肽類原料藥品種，國內(nèi)市場共11個品種取得生產(chǎn)批件/激活備案，包括恩夫韋肽、卡貝縮宮素等國內(nèi)首仿品種；海外市場利拉魯肽等9個品種獲得美國DMF備案，8個品種處于激活狀態(tài)可直接引用申報，其中艾替班特為首家提交此品種美國DMF備案的仿制原料藥，比伐蘆定國外客戶成為美國第二家獲批的仿制藥制劑生產(chǎn)商。
公司現(xiàn)有多肽年產(chǎn)能400kg，處于滿產(chǎn)狀態(tài)，募投項目“年產(chǎn)395千克多肽原料藥生產(chǎn)線項目”預(yù)計于2023年底投產(chǎn)；2023年7月，公司公告擬向特定對象發(fā)行股票募資用于“多肽創(chuàng)新藥CDMO、原料藥產(chǎn)業(yè)化項目”，規(guī)模化生產(chǎn)能力有望進一步提升。
6、翰宇藥業(yè)：“制劑+原料藥”規(guī)?；a(chǎn)企業(yè)
翰宇藥業(yè)成立于2003年，公司以多肽藥品為核心，布局婦產(chǎn)生殖、消化止血、減重降糖和抗感染四大治療領(lǐng)域，主要產(chǎn)品包括多肽原料藥、客戶定制肽、美容肽、多肽制劑藥品、固體制劑藥品、醫(yī)療器械和多肽護膚品等多個系列。
截止2023H1，公司擁有26個多肽藥物、9個新藥證書、24個臨床批件；仿制藥方面，共計15個產(chǎn)品通過或視同通過一致性評價，含10個多肽注射劑和5個小分子固體制劑；多肽原料藥方面，公司主要產(chǎn)品包括利拉魯肽、司美格魯肽、格拉替雷、阿托西班、特利加壓素、加尼瑞克、去氨加壓素、亮丙瑞林、奧曲肽、卡貝縮宮素、利那洛肽、特立帕肽等多個原料藥，目前已有18個美國DMF、5個歐盟DMF、5個歐盟CEP、14個中國DMF。
公司按中國與歐美GMP標(biāo)準建有“多肽原料藥生產(chǎn)基地”，是全國最大的多肽原料藥生產(chǎn)基地之一，設(shè)計年產(chǎn)能約1000公斤多肽原料藥；2023年8月，公司公告擬向特定對象發(fā)行股票募資用于“翰宇武漢產(chǎn)能改擴建項目、司美格魯肽研發(fā)項目”，有望進一步擴大公司多肽藥物管線和生產(chǎn)規(guī)模。
7、昊帆生物：全球領(lǐng)先的全系列多肽合成試劑企業(yè)
昊帆生物是全球領(lǐng)先的全系列多肽合成試劑企業(yè)。昊帆生物成立于2003年，深耕多肽合成試劑20年，是全球為數(shù)不多的能夠提供全系列多肽合成試劑研發(fā)與產(chǎn)業(yè)化的公司之一。公司持續(xù)拓展產(chǎn)品管線，形成了以多肽合成試劑為主，通用型分子砌塊和蛋白質(zhì)試劑為輔的產(chǎn)品體系，客戶覆蓋國內(nèi)外1900余家醫(yī)藥研發(fā)與生產(chǎn)企業(yè)、CRO、CDMO公司，包括BachemAG、OlonS.p.A等跨國藥企龍頭，以及藥明康德、凱萊英、康龍化成等國內(nèi)知名CXO企業(yè)。
多肽合成試劑在酰胺鍵合成中發(fā)揮至關(guān)重要作用，市場空間有望跟隨化藥和多肽市場持續(xù)擴容。酰胺鍵是多肽、眾多小分子化藥的基本結(jié)構(gòu)，約有1/4的上市藥物和2/3的候選藥物含有酰胺鍵。多肽合成試劑對于提高酰胺鍵合成效率、產(chǎn)品純度和產(chǎn)物收率有重要作用，市場規(guī)模有望隨著下游化藥以及多肽藥物市場的增長而持續(xù)增長，預(yù)計2027年全球/中國多肽合成試劑市場有望達到91.5/32.9億元。
自產(chǎn)產(chǎn)能有望提升，帶動業(yè)績持續(xù)增長。公司23上半年營收利潤均承壓，主要系目前自產(chǎn)產(chǎn)能比例較低，較多采用委托加工和外協(xié)采購方式進行生產(chǎn)，產(chǎn)能存在不足。但公司積極進行產(chǎn)能擴建，隨著安徽昊帆后續(xù)自產(chǎn)產(chǎn)能的建成及投產(chǎn)，有望進一步保障訂單的承接和執(zhí)行，帶動業(yè)績持續(xù)增長。
8、信達生物：產(chǎn)品管線豐富，商業(yè)化產(chǎn)品快速放量
產(chǎn)品管線豐富，堅定全球創(chuàng)新。信達生物成立于2011年，2018年在港交所上市。產(chǎn)品管線豐富，聚焦腫瘤領(lǐng)域，戰(zhàn)略布局心血管及代謝、自身免疫、眼科等慢病領(lǐng)域；涵蓋35個創(chuàng)新分子研發(fā)，其中8個產(chǎn)品已上市，3個產(chǎn)品已提交NDA，5個產(chǎn)品進入關(guān)鍵性臨床。自研創(chuàng)新平臺，提供研發(fā)引擎。國清院已搭建差異化ADC技術(shù)平臺，其中IBI-343（CLDN18.2ADC）已進入國際化臨床。加強國際化合作。公司已與禮來、賽諾菲等國際藥企達成戰(zhàn)略合作，堅定全球創(chuàng)新發(fā)展。瑪仕度肽（IBI-362）GCGR/GLP-1R雙重激動劑臨床療效優(yōu)異，目前已進入Ⅲ期臨床試驗階段。
商業(yè)化產(chǎn)品快速放量，現(xiàn)金流充足。2022年實現(xiàn)營業(yè)收入45.56億元（+6.7%），其中產(chǎn)品收入在受疫情及達伯舒醫(yī)保價格調(diào)整影響下仍實現(xiàn)41.39億元（+3.4%），得益于商業(yè)化產(chǎn)品組合的持續(xù)放量及新產(chǎn)品市場覆蓋率的提升。2022年末公司現(xiàn)金流及短期金融資產(chǎn)約為91.66億元，其中包括與賽諾菲戰(zhàn)略合作收到的3億歐元的股權(quán)投資，財務(wù)狀況穩(wěn)健。
9、恒瑞醫(yī)藥：GLP-1管線豐富，臨床推進加速
代謝疾病領(lǐng)域是恒瑞醫(yī)藥未來發(fā)展的重點領(lǐng)域之一。糖尿病和減重適應(yīng)癥是恒瑞重視的兩大領(lǐng)域，目前有多個單方和復(fù)方制劑處在研發(fā)后期階段。在GLP1RA領(lǐng)域，公司管線中有諾利糖肽（GLP1RA，糖尿病及減重適應(yīng)癥）、HR17031（GLP1RA/胰島素復(fù)方制劑，糖尿病適應(yīng)癥）、HRS-7535（口服GLP1RA，糖尿病適應(yīng)癥）、HRS9531（GLP1RA/GIPRA，糖尿病及減重適應(yīng)癥）、SHR-1816（GLP1RA/GCGRA，糖尿病適應(yīng)癥）處在臨床階段。
諾利糖肽：恒瑞醫(yī)藥與豪森藥業(yè)合作的GLP-1受體激動劑諾利糖肽國內(nèi)臨床II期治療肥胖（非糖尿?。┑寞熜Ш桶踩匝芯恳淹瓿桑诖R床數(shù)據(jù)讀出。
HRS9531：HRS9531注射液是GIPR/GLP-1R受體激動劑，已處于Ⅱ期臨床階段，根據(jù)ADA2023公布的一期臨床數(shù)據(jù)，5.4mg劑量組治療36天可減重8.0kg。
10、華東醫(yī)藥：利拉魯肽類似物減重適應(yīng)癥望最早上市
華東醫(yī)藥在糖尿病/減重領(lǐng)域形成了完善的產(chǎn)品和管線布局，從阿卡波糖等傳統(tǒng)口服降糖藥，到DPP-4抑制劑、SGLT-2抑制劑，再到單靶點、多靶點的GLP1RA，均有產(chǎn)品在研或已獲批上市。公司的利拉魯肽是首個獲批減肥適應(yīng)癥的國產(chǎn)GLP-1RA，并且通過合作引進或控參股的方式獲得多個產(chǎn)品：司美格魯肽（重慶派金/參股）、TTP-273（口服GLP-1PA，從vTv引進）、HDM1002（口服GLP-1PA，自研）、DR10627/DR-10628（GLP-1R/GIPR，道爾生物/控股）、HDM-1005（GLP-1R/GIPR，自研）、DR-10624（GLP-1R/GIPR/FGF21R，道爾生物/控股）。除了管線的豐富布局，華東醫(yī)藥在糖尿病領(lǐng)域的商業(yè)化能力強，阿卡波糖、吡格列酮二甲雙胍等都成為10億以上銷售的大單品。
06
未來展望
1、未來有望形成多價格帶格局
從過往來看，奧利司他價格帶較窄，市場競爭已較充分，一定程度上也給予了未來減肥藥物較大的創(chuàng)新空間。
考慮到以上已經(jīng)整理出的國內(nèi)未來多款產(chǎn)品有望陸續(xù)獲批上市，擬參考海外已上市產(chǎn)品經(jīng)驗，進一步對比目前幾款主要減重新藥的產(chǎn)品價格、使用體驗，以期研判國內(nèi)減肥藥物中期競爭格局。
海外市場以每周用藥金額來測算，海外利拉魯肽減重適應(yīng)癥產(chǎn)品的周花銷金額略低于司美格魯肽相應(yīng)產(chǎn)品。諾和諾德憑借利拉魯肽（Saxenda）和司美格魯肽（Wegovy）已在全球減肥藥市場實現(xiàn)89%的市占率，故以此為例，結(jié)合其海外均價、藥品規(guī)格和用藥頻次，根據(jù)產(chǎn)品官方文件，Saxenda在用藥5周進入劑量穩(wěn)定期后，以穩(wěn)定期用藥量來測算，每周平均實際花銷為334美元，每月約1335美元；Wegovy由于不同劑量的注射筆的單價一致，故每周平均實際花銷為358美元，每月約1430美元（需要指出的是，此處僅以現(xiàn)階段產(chǎn)品價格為例，并未考慮未來兩款產(chǎn)品價格的變化）。
而在國內(nèi)價格體系下，預(yù)計中期來看，利拉魯肽和司美格魯泰注射液以及后續(xù)多款產(chǎn)品，有望形成不同價格帶的錯位競爭，共同滿足國內(nèi)多消費層次的市場需求。當(dāng)前利魯平（利拉魯肽類似藥）在阿里健康大藥房的線上售價為286-328元/盒，每盒含一支注射筆（18mg/3ml），測算得利魯平用藥后期的每周實際花銷約200元，測算穩(wěn)定用藥狀態(tài)每月約花銷800元，當(dāng)前由于司美格魯肽產(chǎn)品尚未上市暫無法做月消費金額的直接對比，但從定位上有望參照海外，兩款產(chǎn)品形成一定的差距，同時結(jié)合國內(nèi)消費者在月均為減重愿意支付的金額呈現(xiàn)多層次的狀態(tài)，能夠認為行業(yè)在未來供給擴容的情況下，或有望形成價格帶的錯位競爭。
2、未來空間展望
在展望競爭格局過后，假設(shè)利拉魯肽、司美格魯肽和未來或?qū)⒊掷m(xù)獲批的減肥藥物，針對不同消費能力的人群、有望形成價格帶的錯位競爭，綜合超重和肥胖兩類受眾人群，以及考慮未來新藥持續(xù)上市帶來的產(chǎn)品使用量的持續(xù)擴容，預(yù)計至2030年，超重和肥胖兩類受眾人群共同構(gòu)成的GLP-1R類減肥藥物市場空間有望在中期達到400億以上的終端銷售規(guī)模。
