動物冬眠不僅是過冬，還延年益壽？甲基化生理年齡時鐘之父、抗衰老領(lǐng)域權(quán)威專家Steve Horvath的團隊，日前在頂級期刊《Nature》子刊上發(fā)表了文章，以雌性黃腹土撥鼠為研究對象，發(fā)現(xiàn)冬眠時，土撥鼠居然不變老[1]。

冬眠為什么能延壽？

小鼠兩歲算高壽，貓狗活不過二十歲，大象的壽命卻甚至可以達到120歲，通常我們可以用哺乳動物的體型來估算其壽命[2]。但冬眠的動物總能比預(yù)期壽命活得更長，這引起了科學(xué)家們的好奇，目前已有過對狐猴、睡鼠等動物的研究[3-4]。這次，Steve的團隊將目光轉(zhuǎn)向了黃腹土撥鼠。

同為小型嚙齒類動物，雌性黃腹土撥鼠身長平均47-68cm，是小鼠體型的5-7倍，平均壽命卻達到了15-20年，是小鼠的10倍左右，也許正應(yīng)該歸功于它們的冬眠習慣，它們的冬眠時間可長達7-8個月，可謂研究“冬眠能否延緩衰老”的優(yōu)質(zhì)選擇[5-6]。

Steve團隊拿出了當前生理年齡測量工具的最優(yōu)選擇——表觀遺傳時鐘，以及它的進階版——表觀遺傳起搏器（后者對冬眠/覺醒季節(jié)變化的影響更敏感）[7]。

他們抽取土撥鼠的血液，測得在土撥鼠的活躍季節(jié)，它們的生理年齡穩(wěn)步增加，在冬眠期間則幾乎靜止不變——這就意味著，冬眠期間，土撥鼠的衰老暫停了！

圖注：連續(xù)多年采集樣本的11只黃腹土撥鼠的生理年齡增加速率，活躍季節(jié)VS冬眠季節(jié)

這讓我們不禁遐想萬千：難道冬眠才是長生之路嗎？為什么冬眠時土撥鼠不會變老呢？

Steve的團隊發(fā)現(xiàn)，這些土撥鼠們在兩歲，也就是性成熟前，生理年齡的增加要快于成年土撥鼠，他們推測，這是因為沒長大的小土撥鼠進入低代謝狀態(tài)的時間較少[1]，整體代謝率較高，于是生理年齡增長得更快。冬眠的抗衰效果很可能與低代謝密切相關(guān)。

圖注：2歲前，土撥鼠生理年齡在冬眠期間暫停的現(xiàn)象并不明顯

事實上，在以代謝抑制和代謝回升交錯進行為特點的冬眠中，生物的代謝可降至正常體溫的1%，表現(xiàn)在生命活動的各個層面：

分子層面，DNA轉(zhuǎn)錄、蛋白質(zhì)合成速率減慢；

細胞層面，線粒體呼吸受到抑制（能量產(chǎn)出減少），細胞增殖受到嚴重抑制，比如腸上皮細胞中的 DNA 合成速率（標志著有絲分裂、增殖出新細胞的速率），在代謝抑制期間，僅僅是活躍期的4%；

有機體層面，冬眠動物小腸上皮的溶質(zhì)轉(zhuǎn)運受到極大抑制，有研究發(fā)現(xiàn)，冬眠的地松鼠與夏天的松鼠相比，體內(nèi)的α-胰淀粉酶活性和蛋白質(zhì)表達降低了約 50%，可見冬眠動物的消化能力同樣有所下降[1，8]。

除此之外，冬眠還涉及到不飲不食、體溫降低的表現(xiàn)，指向熱量限制、低體溫兩大延壽要素，但這兩者都能導(dǎo)致低代謝，理解“低代謝抗衰”可謂是第一道門檻。

低代謝為什么能抗衰？

新陳代謝（metabolism），簡稱為代謝，是生物體中維持生命的化學(xué)反應(yīng)的集合。

前文提到了低代謝體現(xiàn)在生命活動的各個層面，但是實際操作中，測蛋白質(zhì)合成速率、小腸上皮細胞的溶質(zhì)轉(zhuǎn)運或者胰淀粉酶活性就太麻煩了，所以我們通常用基礎(chǔ)/靜息代謝率來表示新陳代謝的快慢。

2014年，巴爾的摩的Jennifer A. Schrack博士對老年社區(qū)志愿者進行了為期三天的調(diào)查，發(fā)現(xiàn)靜息代謝率隨年齡增長而降低，并且長壽老人的靜息代謝率更低[10]。可見低代謝延緩衰老的說法，在人身上也有所體現(xiàn)。

從分子生物學(xué)的角度，同樣對低代謝的抗衰作用做出了解釋：高代謝率意味著，細胞工廠線粒體在生產(chǎn)能量的同時，產(chǎn)生ROS的量也隨之增多（活性氧，能夠損傷線粒體mtDNA和細胞核DNA），導(dǎo)致更多突變。同時，這還意味著體內(nèi)蛋白質(zhì)生成和DNA損傷修復(fù)的頻率更高，帶來更高的錯誤累積，加大突變風險[11]。就像工廠運轉(zhuǎn)加快，容易出錯不說，對整個流水線的壓力也更大。錯誤堆積，生命體自然而然步入衰老。

圖注：【機制解讀：代謝率假說】

相比之下，代謝的降低就有助于減少損傷分子堆積，同時一定時間內(nèi)的突變減少，修復(fù)頻率也相應(yīng)的更低，減輕體內(nèi)修復(fù)系統(tǒng)的壓力[11]，從而延緩衰老。

怎樣降低代謝？

上面說了大半天低代謝好，低代謝妙，那怎么降低代謝呢？如果我們像烏龜、樹懶，慢吞吞地挪動，或者干脆靜止不動，是不是能降低代謝呢？也許，畢竟堅持幾個月應(yīng)該就能看到肌肉明顯萎縮了， 這部分組織的流失也會帶來代謝率的下降。但是這樣的代謝下降，可能只會讓壽命縮短。

要降低代謝，第一可以進行能量限制。研究人員曾在大鼠身上觀察到飲食限制顯著降低了每日總能量消耗和靜息能量消耗（≈基礎(chǔ)代謝率）[12]。另外我們可以把代謝率理解為所有細胞的代謝之和，那么體重減輕可以降低代謝率顯然合情合理。一定程度的飲食限制會導(dǎo)致體重減輕，從而降低代謝，但需要強調(diào)的是，今年2月發(fā)表在《國際肥胖雜志》上的一項研究發(fā)現(xiàn)，除了體重的降低，飲食限制中的代謝適應(yīng)也會降低靜息代謝率，平均來說，60%來自體重減輕，40%則歸功于代謝適應(yīng)[13]。

第二則是降低體溫。降低體溫導(dǎo)致低代謝的原因，通常由溫度對生化反應(yīng)的影響來解釋，也就是溫度降低，化學(xué)反應(yīng)速率變慢[14]。但是目前我們很難說究竟是低體溫導(dǎo)致低代謝，還是低代謝導(dǎo)致低體溫，或者說它們也可能互為因果，所以也很難確定壽命延長究竟是誰的功勞。近日有研究試圖分開討論它們對抗衰的作用，如果你對此感興趣，時光派可以下次來聊聊這項研究~

“低代謝抗衰”的討論至此告一段落，但人類對冬眠延壽的探究仍在繼續(xù)，如果大家有其他關(guān)于冬眠延壽的想法，歡迎在評論區(qū)進行討論！

—— TIMEPIE ——

這里是只做最硬核續(xù)命學(xué)研究的時光派，專注“長壽科技”科普。日以繼夜翻閱文獻撰稿只為給你帶來最新、最全前沿抗衰資訊，歡迎評論區(qū)留下你的觀點和疑惑；日更動力源自你的關(guān)注與分享，抗衰路上與你并肩同行！

研究原文鏈接：Hibernation slows epigenetic ageing in yellow-bellied marmot（https://www.nature.com/articles/s41559-022-01679-1）