1.?????歷史上的藥物研發(fā)

人類文明自誕生以來就時刻伴隨著疾病與瘟疫的困擾。因此，在世界各地的族群無論在多么久遠的年代，都有相應(yīng)的醫(yī)師職業(yè)與相關(guān)的醫(yī)術(shù)。在醫(yī)療理論與藥物理論得到科學(xué)的系統(tǒng)性加持之前，醫(yī)療實踐與藥物發(fā)生效用的過程很多時候超越了人力認(rèn)知范圍。因此，在很多文明體系中，醫(yī)術(shù)與巫術(shù)（如“巫醫(yī)樂師百工之人”[1]）、神力（如古希臘神話中的醫(yī)療之神阿斯克勒庇俄斯[2]）、乃至于煉金術(shù)有很多關(guān)聯(lián)。

人類醫(yī)術(shù)發(fā)展的歷史，就是一部擺脫臆想、尊重試驗驗證與邏輯推理的歷史。西方的希波克拉底在醫(yī)療實踐中嘗試將哲學(xué)與巫術(shù)分離[3]、中國的神農(nóng)嘗百草、李時珍“考古證今、窮究物理”的實驗態(tài)度，無不彰顯著人們通過科學(xué)的態(tài)度精進醫(yī)術(shù)、對藥物去偽存真。至今日，與科學(xué)不相關(guān)的醫(yī)療元素，很多時候只作為文化印跡存在于人們的醫(yī)療實踐中：最著名的當(dāng)屬阿斯克勒庇俄斯的蛇杖（?），它作為象征醫(yī)療的標(biāo)志存在在很多醫(yī)療機構(gòu)與醫(yī)療社會組織的標(biāo)志上。

對于藥物而言，因為在人類社會經(jīng)歷現(xiàn)代化之前幾乎沒有化學(xué)合成能力，絕大多數(shù)藥物是從自然界獲得的：在其中，很多含有重金屬的入藥礦物質(zhì)（如有消炎作用的鉛），因為被證明對人體的長期毒性而被棄用；而很多天然有機化合物，因為被證實有足夠的安全性、有效性，至今仍作為重要的藥品活躍在醫(yī)療實踐中（如水楊酸[4]與由其合成的阿司匹林、奎寧[5]、青蒿素[6]等）。

在過去的一兩百年間，我國的中醫(yī)事業(yè)由于國力的衰弱，相對于西醫(yī)而言，受到科學(xué)的加持相對更少；因此在這段時間內(nèi)，中醫(yī)為人類發(fā)展做出的貢獻相對于西醫(yī)也較少。但是隨著時代的變遷，東西方力量的對比已經(jīng)悄然發(fā)生變化，中醫(yī)藥現(xiàn)代化進程必然會隨著中國綜合國力的提升而加速進行。毛主席曾說過：“中國醫(yī)藥學(xué)是一個偉大的寶庫，應(yīng)當(dāng)努力發(fā)掘，加以提高?！?span id="s0sssss00s" class="font-size-16">[7]中醫(yī)理論體系在哲學(xué)層面上相對于西醫(yī)理論體系，對于事物矛盾體系的把握更為全面完善：若假以時日與耐心細致的科研投入，中醫(yī)一定能為人類帶來革命性的新藥品與新療法。[8]

在人類歷史上，一些重要的藥物或療法戰(zhàn)勝了嚴(yán)重影響人類壽命的疾病、提高了人類生活的質(zhì)量。下面舉出一些例子。

天花疫苗。[9]天花是伴隨著人類社會發(fā)展的一種病毒性傳染病，早在公元前就有該疾病流行的記載。1796年，英國醫(yī)生愛德華·詹納發(fā)現(xiàn)人體感染相對溫和的牛痘病毒后，可對致命的天花病毒產(chǎn)生免疫力。20世紀(jì)，人類將天花疫苗進行現(xiàn)代化生物工程條件下的生產(chǎn)。1958至1977年，世界衛(wèi)生組織執(zhí)行了一次全球接種活動來根除天花，使得天花成為目前人類唯一被根除的疾病。

阿司匹林。[10]阿司匹林的化學(xué)名稱叫做乙酰水楊酸。這種藥物的原料水楊酸存在于柳樹皮中，在2400年前，古希臘醫(yī)師希波克拉底就用它來治頭痛。1763年，在牛津大學(xué)的沃德姆學(xué)院，愛德華·斯通首次從柳樹皮中發(fā)現(xiàn)了阿司匹林的有效成分水楊酸。1897年，德國拜耳開始研究乙酰水楊酸的醫(yī)療用途，以代替高刺激性的水楊酸類藥物；隨后，拜耳以阿司匹林（Aspirin）為商標(biāo)，將本品銷售至全球。此后五十年，阿司匹林躍升成為使用最廣泛的藥物之一；人們后來發(fā)現(xiàn)，阿司匹林也有預(yù)防心臟病、中風(fēng)、癌癥的效用。直至今日，阿司匹林與撲熱息痛、布洛芬共同構(gòu)成了人們?nèi)粘Ｊ褂玫慕鉄徭?zhèn)痛藥物，阿司匹林每年在全球的消費量約為4萬噸。

青霉素。[11]青霉素（盤尼西林）是人類最早發(fā)現(xiàn)的抗生素，擁有良好的廣譜抗菌作用。1928年，英國倫敦大學(xué)圣瑪莉醫(yī)學(xué)院（現(xiàn)屬倫敦帝國學(xué)院）細菌學(xué)教授弗萊明在實驗室中發(fā)現(xiàn)青霉菌具有殺菌作用；1938年，牛津大學(xué)的錢恩、弗洛里、希特利領(lǐng)導(dǎo)的團隊提煉出來了青霉素。青霉素的發(fā)現(xiàn)與使用，使全球范圍內(nèi)億萬生命免受細菌感染的困擾：弗萊明因此與錢恩、弗洛里共同獲得了1945年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。

青蒿素。[12]青蒿素（也稱黃花蒿素）及其衍生物是現(xiàn)今所有藥物中起效最快的抗惡性瘧原蟲瘧疾藥。使用包含青蒿素衍生物在內(nèi)的青蒿素聯(lián)合療法是現(xiàn)今全球范圍內(nèi)治療惡性瘧原蟲瘧疾的標(biāo)準(zhǔn)方法。1969至1972年間，中國科學(xué)家屠呦呦參與的523課題組發(fā)現(xiàn)并從黃花蒿中提取了青蒿素。青蒿素的使用拯救了中國乃至世界范圍內(nèi)數(shù)以千萬計瘧疾患者的生命：屠呦呦也因此獲得了2011年拉斯克臨床醫(yī)學(xué)獎和2015年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。

索非布韋。[13]?2020年，三位科學(xué)家因為在20世紀(jì)70年代發(fā)現(xiàn)丙型肝炎的研究工作獲得了該年度的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。2007年，美國的一家生物科技公司Pharmasset的一位化學(xué)家Michael J. Sofia發(fā)現(xiàn)：索非布韋可以通過抑制丙型肝炎病毒NS5B蛋白質(zhì)的功能，有效抑制病毒在宿主細胞內(nèi)的復(fù)制，達到治療丙型肝炎的目的。2011年，生物科技公司Pharmasset被國際制藥巨頭吉利德以110億美元收購；索非布韋在2013年獲得美國藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市，用于治療丙型肝炎。索非布韋因為針對丙型肝炎擁有接近治愈的療效，被列于《世界衛(wèi)生組織基本藥物標(biāo)準(zhǔn)清單》中；Michael J. Sofia也因為發(fā)現(xiàn)索非布韋獲得了2016年拉斯克臨床醫(yī)學(xué)獎。

伊馬替尼。[14]伊馬替尼是人類歷史上第一個成功研制的小分子靶向藥物。人們發(fā)現(xiàn)，90%的慢性骨髓性白血病與人體內(nèi)的“Bcr-Abl酪氨酸激酶”這種蛋白質(zhì)的行為異常有關(guān)。人們設(shè)計化合物分子伊馬替尼，抑制目標(biāo)蛋白質(zhì)的活性，從而抑制不正常的白血球增生：伊馬替尼使慢性顆粒性細胞白血病患者的十年生存率從以前的不到50%增加到了現(xiàn)在的90%左右，并且絕大多數(shù)患者可以正常工作和生活。伊馬替尼由國際制藥巨頭諾華研制，2001年獲得美國藥監(jiān)局批準(zhǔn)，以“格列衛(wèi)”商品名上市。在其專利保護期內(nèi)，因為高額的治療費用讓很多家庭背負(fù)沉重負(fù)擔(dān)：《我不是藥神》這部電影，牽涉到的藥品原型即為伊馬替尼。

2.?????藥物研發(fā)的現(xiàn)代科學(xué)基礎(chǔ)

在上述的幾個藥物案例中，天花疫苗、青霉素、青蒿素、索非布韋幫助人們抵御外部微生物向人體發(fā)起的進攻；而阿司匹林和伊馬替尼則通過與組成人體的蛋白質(zhì)相互作用，修復(fù)人體在千百萬年進化過程中仍存在著的一些缺陷，達到治療疾病的目的。而隨著時間的推移，對于很多之前產(chǎn)生效用、但不清楚為什么產(chǎn)生效用的藥物，人們對它們的理解也越來越深刻。

霧里看花水中望月 你能分辨這變幻莫測的世界

濤走云飛花開花謝 你能把握這搖曳多姿的季節(jié)[15]

人類在悠久的發(fā)展歷史進程中，從未停息過對于自己身體與其他生命體運行規(guī)律的探索，以應(yīng)對疾病與瘟疫帶來的時刻挑戰(zhàn)。生命體是一類十分復(fù)雜的系統(tǒng)，人們在應(yīng)對尚未解決的疾病的時候，都有一種霧里看花的感覺：自己的身體是否處于正常運行狀態(tài)；如果不正常，該如何應(yīng)對。而對于人體與自然界生物的認(rèn)知每加深一個層次，人們能夠從容應(yīng)對的疾病就越多。

人體解剖是人類對于自身認(rèn)知的第一次飛躍。通過人體解剖，人們知道了自身是由器官組成的；同時，人體解剖也為外科手術(shù)提供了很多的知識積淀。歐洲歷史上第一所大學(xué)是位于意大利的博洛尼亞大學(xué)，在那里有一個著名的景點：建于17世紀(jì)的世界上第一個人體解剖實驗室，如圖1所示。人們認(rèn)為這個景點代表著人體解剖奠定了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)。

牛津大學(xué)是英國很著名的景點之一，人們從倫敦乘大巴到了牛津城之后，往往會從圖2銘牌所在的站點下車開始游玩。圖2所示的紀(jì)念銘牌上寫的內(nèi)容為：“在這座建筑物的一個房間內(nèi)，于1665至1668年居住過：羅伯特·玻義耳，通過其助手設(shè)計的空氣泵執(zhí)行實驗發(fā)現(xiàn)了玻義耳定律；羅伯特·胡克，發(fā)明型科學(xué)家、建筑師，通過顯微鏡第一次發(fā)現(xiàn)了活體細胞?！睂τ诩毎约敖M成細胞的細胞器的認(rèn)知，是人類對于自身認(rèn)知的第二次飛躍：人們通過普通光學(xué)顯微鏡，可以觀察細胞與細菌的運行規(guī)律，這為使用藥物、進行免疫接種、傳染病預(yù)防控制措施等工作提供了很多知識基礎(chǔ)。

在英國，人們的空閑娛樂生活大部分在小酒館里度過，科學(xué)家們也不例外。圖3是劍橋大學(xué)的一個著名的游客打卡地，卡文迪許實驗室附近的“鷹”酒館：DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)者沃森與克里克，經(jīng)常光顧這間小酒館。1953年，他們向世界展示了人類遺傳物質(zhì)的分子結(jié)構(gòu)的形態(tài)，并因此獲得1962年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。從分子水平上對于生命體的認(rèn)知，是人類對于自身認(rèn)知的第三次飛躍?；诖耍M成生命體的各種蛋白質(zhì)分子與核糖核酸分子得以被鑒定；時至今日，組成生命體的各種分子的運行規(guī)律，正是現(xiàn)階段藥物研發(fā)與新型醫(yī)療手段探索的科學(xué)基礎(chǔ)，也是近年來諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎、諾貝爾化學(xué)獎的熱點主題。

進入到21世紀(jì)，人們對于生命體運行規(guī)律的理解已經(jīng)完全深化到分子級別的尺度上，以分子級別的尺度解釋生命體運行規(guī)律的學(xué)科包括但不限于：生物化學(xué)、分子生物學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)、合成生物學(xué)、系統(tǒng)生物學(xué)、免疫學(xué)、細胞生物學(xué)、化學(xué)生物學(xué)等。這些學(xué)科通常從一個特定專業(yè)角度考察生命體的運行規(guī)律，并配合藥學(xué)、醫(yī)學(xué)、化學(xué)、工程學(xué)、計算機科學(xué)、數(shù)學(xué)等學(xué)科，共同構(gòu)筑起了現(xiàn)代新藥物、新療法研發(fā)的科學(xué)基礎(chǔ)。

因此，隨著對于微觀世界的認(rèn)知的一步步深入，人們針對于之前無法解決的疾病開始找到諸多解決方案。人體器官外型的異常，通?？梢员煌饪剖中g(shù)治療；感染和流行性瘟疫，通?？梢员豢股睾秃怂釞z測、免疫接種控制；人體內(nèi)部的營養(yǎng)物與激素的不足或過剩，通常可以被發(fā)現(xiàn)和針對性調(diào)節(jié)。而在生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)界，人們目前為止面臨的最大挑戰(zhàn)，是人體自身因為基因缺陷導(dǎo)致的慢性病、自身免疫性疾病、癌癥，以及快速變異的微生物環(huán)境帶來的全球性疫情。

[1]?唐·韓愈《師說》

[2]?古希臘神話中，阿斯克勒庇俄斯（Asclepius）的女兒叫做希吉亞（Hygieia），也是古希臘神話中的健康女神。“Hygieia”一詞也稱為“Hygiene”（保持衛(wèi)生）一詞的詞源。

[3]?西方醫(yī)師在執(zhí)業(yè)之前所立的“希波克拉底誓詞”，即源于這位醫(yī)師。

[4]?Philos. Trans. R. Soc.?1763,?53, 195-200

[5]?Henry M. Staines, Sanjeev Krishna, “Treatment and Prevention of Malaria: Antimalarial Drug Chemistry, Action and Use”

[6]?屠呦呦，“Artemisinin - A Gift from Traditional Chinese Medicine to the World”，2015年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎學(xué)術(shù)報告

[7]?毛澤東給楊尚昆的信，一九五八年十月十一日

[8]?https://www.bilibili.com/read/cv16008489

[9]?維基百科：天花疫苗

[10]?維基百科：乙酰水楊酸

[11]?維基百科：青霉素

[12]?維基百科：青蒿素

[13]?維基百科：Sofosbuvir、NS5B (Hepacivirus)、Michael J. Sofia

[14]?維基百科：伊馬替尼、Bcr-Abl tyrosine-kinase inhibitor

[15]?1995年那英《霧里看花》，閆肅 詞，孫川 曲