撰文：福建醫(yī)科大學(xué) YANG

專家審核：江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院 李晶 教授

近日，中南大學(xué)湘雅醫(yī)院宣布，其“利用人胚胎干細(xì)胞誘導(dǎo)分化的肝細(xì)胞治療急性/慢加急性肝衰竭的安全性臨床研究”項目的首例患者在3個月的隨訪期間病情穩(wěn)定，初步表明干細(xì)胞治療肝衰竭是安全有效的。

據(jù)了解，該患者是全球首例接受人胚胎干細(xì)胞誘導(dǎo)分化的肝細(xì)胞治療的肝衰竭患者。該消息一出，引起了不小轟動，也引起人們對于干細(xì)胞療法治療肝衰竭的巨大興趣。

今天，我們就通過《Stem Cell Research & Therapy》雜志上的一篇綜述[1]，來了解干細(xì)胞治療治療肝衰竭的機制、臨床試驗狀況以及有待解決的問題等，可以幫助讀者們更好理解這一療法。

眾所周知，肝衰竭是由病毒，藥物，肝毒性物質(zhì)，酒精等因素誘發(fā)的一組臨床綜合征，是各種肝臟疾病的晚期階段。目前，肝移植是肝衰竭最有效的療法，但供肝缺乏、術(shù)后免疫排斥、費用昂貴等因素阻礙了其進一步開展和應(yīng)用。

近年來，不同類型的干細(xì)胞正在逐步被用來治療肝衰竭，其中最常使用的便是間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs），相較其他類型的干細(xì)胞，其不涉及倫理學(xué)方面的問題，來源也更加廣泛。此外，間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體作為一種新的肝臟再生的無細(xì)胞方法引起了許多研究人員的注意?[1]。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療肝衰竭機制探索

目前，對于間充質(zhì)干細(xì)胞及其外泌體治療肝衰竭機制仍不完全清楚，但越來越多的證據(jù)表明，它們的免疫調(diào)節(jié)、分化和抗纖維化能力在肝臟修復(fù)中發(fā)揮著核心作用。

NO.1直接分化效應(yīng)

MSCs是一類具有多向分化潛能的細(xì)胞，MSCs 可以在體外特定環(huán)境下分化為肝細(xì)胞樣細(xì)胞，然后進行輸注。然而，當(dāng)通過靜脈直接將MSCs輸注到體內(nèi)時，只有少量細(xì)胞到達肝臟并發(fā)生分化，因此，未來仍需要就MSCs向肝細(xì)胞分化過程進行探討以及挖掘其他可能機制[1]。

NO.2抗炎特性

發(fā)生肝衰竭時，機體炎癥反應(yīng)處于失衡狀態(tài)，促炎細(xì)胞因子的釋放使得大量免疫細(xì)胞向炎癥區(qū)域的募集，從而促進了肝細(xì)胞的壞死。因此，糾正失衡的炎癥反應(yīng)成為肝衰竭治療的另一靶標(biāo)。既往研究表明[2]，間充質(zhì)干細(xì)胞通過釋放營養(yǎng)因子和調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的因子在治療肝功能障礙中發(fā)揮治療作用。

MSCs通過抑制T細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞，導(dǎo)致相關(guān)B細(xì)胞的激活和生長減少；促進調(diào)節(jié)性T(Treg)細(xì)胞的形成，并防止了自然殺傷(NK)細(xì)胞的生長和毒性。此外，MSCs還可分泌大量轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)和白介素-10(IL-10)等抑炎因子，這些機制均有助于抑制炎癥反應(yīng)而促進肝臟修復(fù)[1]。

NO.3抗纖維化及抗氧化效應(yīng)

同樣的，肝衰竭時肝臟微環(huán)境中成纖維細(xì)胞被廣泛激活以及氧化應(yīng)激系統(tǒng)失衡，目前已經(jīng)有研究正在探討MSCs能否通過抗纖維化及抗氧化效應(yīng)發(fā)揮促進肝臟修復(fù)的作用。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療肝衰竭研究進展

目前，在前期動物實驗初步驗證安全性及有效性的前提下，已經(jīng)有多項臨床試驗正在開展中，在clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊的有關(guān)干細(xì)胞治療肝衰竭的臨床試驗有31項。

其中最常使用的細(xì)胞類型為骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞和臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞；在給藥途徑方面，雖然外周靜脈注射是最常用的途徑，但門靜脈脈內(nèi)給藥植入速度更快，而且防止了肝外蓄積。

一項研究對24 名乙型肝炎病毒感染相關(guān)的慢加急性肝衰竭患者采用臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療（一共三次，每次間隔4周），另外19 名患者接受了生理鹽水作為對照組。結(jié)果表明，輸注間充質(zhì)干細(xì)胞是安全的，提高了患者的存活率，同時降低了總膽紅素和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平，改善了肝功能，如改善血清白蛋白和凝血酶原活性等[3]。

此外，對于間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體，也已經(jīng)有相關(guān)研究正在開展中。一項研究[4]利用腫瘤壞死因子-α（TNF-α）預(yù)處理的臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體治療急性肝衰竭小鼠模型，實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體具有顯著的保肝特性，小鼠血清 ALT、AST 和促炎細(xì)胞因子水平明顯降低。

小結(jié)與展望

肝衰竭，作為一種治療困難且發(fā)病率不斷上升的疾病，迫切需要尋找安全有效的治療手段。干細(xì)胞療法的引入無疑是肝衰竭治療上的一大突破。過去一段時間里，干細(xì)胞治療肝衰竭已經(jīng)從理論層面走向動物實驗，再到如今的臨床研究，初步結(jié)果表明其是安全有效的。

然而，也仍有一些問題有待探討，如探討干細(xì)胞發(fā)揮作用的機制以便進行更精細(xì)化的產(chǎn)品研發(fā)；如干細(xì)胞與其他療法或生物材料結(jié)合以提高療效；如預(yù)處理或者基因編輯以提高干細(xì)胞活力與功能等。相信未來隨著研究的深入以及上述問題的一步步解決，干細(xì)胞有望為肝衰竭患者帶來新希望！

參考文獻：

[1] Shokravi S, Borisov V, Zaman BA, et al. Mesenchymal stromal cells (MSCs) and their exosome in acute liver failure (ALF): a comprehensive review. Stem Cell Res Ther. 2022;13(1):192. Published 2022 May 8.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35527304/

[2] Weiss ARR, Dahlke MH. Immunomodulation by Mesenchymal Stem Cells (MSCs): Mechanisms of Action of Living, Apoptotic, and Dead MSCs. Front Immunol. 2019;10:1191. Published 2019 Jun 4.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31214172/

[3] Shi M, Zhang Z, Xu R, et al. Human mesenchymal stem cell transfusion is safe and improves liver function in acute-on-chronic liver failure patients. Stem Cells Transl Med. 2012;1(10):725-731.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23197664/

[4] Zhang S, Jiang L, Hu H, et al. Pretreatment of exosomes derived from hUCMSCs with TNF-α ameliorates acute liver failure by inhibiting the activation of NLRP3 in macrophage. Life Sci. 2020;246:117401.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32035931/

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