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這篇文章的研究思路是這樣的：首先分析銅死亡相關(guān)基因的變異情況以說(shuō)明其不是正常狀態(tài)，另外基于銅死亡相關(guān)基因?qū)Ψ蜗侔┻M(jìn)行分類，并研究亞類與腫瘤微環(huán)境的相關(guān)性，最后構(gòu)建預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)模型預(yù)測(cè)患者的臨床結(jié)果和藥物敏感性。這個(gè)思路又將銅死亡玩出了新高度。

接下來(lái)就一起學(xué)習(xí)一下吧?。?/span>

l?題目：銅死亡相關(guān)基因在肺腺癌免疫浸潤(rùn)和預(yù)后中的綜合分析

l?雜志：Comput Biol Med.

l?影響因子：IF=6.6978

l?發(fā)表時(shí)間：2023年4月

研究背景

肺癌嚴(yán)重威脅著全人類的生命健康，肺腺癌（LUAD）約占所有肺癌的50%。盡管肺腺癌治療的顯著增強(qiáng)大大提高了患者的生存率，但長(zhǎng)期預(yù)后仍然不足。銅死亡是銅依賴性的細(xì)胞死亡方式，與腫瘤的發(fā)展、預(yù)后和免疫反應(yīng)有關(guān)。然而，銅死亡相關(guān)基因（CRGs）在肺腺癌（LUAD）腫瘤微環(huán)境（TME）中的功能仍然未知。

數(shù)據(jù)來(lái)源

LIAS, DLAT, PDHA1, CDKN2A, GSCH, NFE2L2, NLRP3, ATP7B, ATP7A, SLC31A1, FDX1, MTF1, DBT, LIPT1, LIPT2, DLD, PDHB, MTF1, GLS, DLST

研究思路

作者通過(guò)使用來(lái)自TCGA和GEO數(shù)據(jù)庫(kù)研究銅死亡相關(guān)基因（CRGs）對(duì)LUAD患者的進(jìn)展、TME、免疫治療反應(yīng)和預(yù)后的影響。此外，將LUAD患者分為不同的銅死亡亞組，以探討預(yù)后意義、分子特征、抗腫瘤藥物敏感性和浸潤(rùn)免疫細(xì)胞強(qiáng)度的差異。最后，開(kāi)發(fā)一個(gè)基于CRGs評(píng)分的風(fēng)險(xiǎn)模型，預(yù)測(cè)LUAD患者的臨床結(jié)果和總生存期（OS）。

主要結(jié)果

1. 肺腺癌中CRGs的基因變異景觀

首先利用TCGA-LUAD數(shù)據(jù)分析19個(gè)CRGs的表達(dá)水平。發(fā)現(xiàn)19個(gè)CRGs的表達(dá)不盡相同（圖1A）。接著分析LUAD中拷貝數(shù)變異（CNV）和CRGs體細(xì)胞突變的發(fā)生情況。發(fā)現(xiàn)在616個(gè)樣本中，只有171個(gè)樣本（占27.76%）顯示出遺傳多樣性（圖1B），19個(gè)CRGs的CNV普遍發(fā)生變化（圖1C）。此外對(duì)CNV突變頻率進(jìn)一步研究，發(fā)現(xiàn)NLRP3和LIPT2表現(xiàn)出更頻繁的CNV擴(kuò)增。而CNV缺失在CDKN2A、DBT和FDX1基因中更常見(jiàn)（圖1E）。?

2. 富集預(yù)后相關(guān)CRGs

首先研究患者預(yù)后與CRGs表達(dá)水平的關(guān)系。發(fā)現(xiàn)13個(gè)CRGs與患者預(yù)后相關(guān)。將這13個(gè)CRGs與前面差異表達(dá)的CRGs取交集，并進(jìn)行富集分析。GO富集主要富集到體液免疫反應(yīng)、細(xì)菌防御、免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)、細(xì)胞識(shí)別和B細(xì)胞激活等（圖2A），KEGG和疾病富集表明CRGs與膽固醇代謝、PPAR信號(hào)通路和糖基磷脂酰肌醇?配體生物合成等疾病之間存在關(guān)聯(lián)（圖2B）。

3. 基于CRGs的腫瘤分類和相關(guān)免疫浸潤(rùn)

根據(jù)19個(gè)CRGs的表達(dá)水平，采用一致聚類法將TCGA-LUAD隊(duì)列分為兩個(gè)CRG組。接著對(duì)兩組進(jìn)行TME免疫浸潤(rùn)分析，發(fā)現(xiàn)CRG-B組顯示出更高的先天免疫細(xì)胞浸潤(rùn)（圖3E）。接著對(duì)兩組進(jìn)行生存分析，發(fā)現(xiàn)與CRG-A組相比，CRG-B組的OS更長(zhǎng)（圖3D）。?

4. CRGs評(píng)分相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)模型的構(gòu)建和驗(yàn)證

接著采用LASSO方法構(gòu)建回歸模型并對(duì)每個(gè)LUAD患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分。接下來(lái)分析CRGs評(píng)分與CRGs聚類的關(guān)聯(lián)性。發(fā)現(xiàn)CRG-B組的評(píng)分高于CRG-A組（圖4B）。此外，根據(jù)中位風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分將LUAD患者分為高風(fēng)險(xiǎn)組和低風(fēng)險(xiǎn)組并進(jìn)行生存分析，發(fā)現(xiàn)與低風(fēng)險(xiǎn)組相比，高風(fēng)險(xiǎn)組的OS更低（圖4D）。最后分析19個(gè)CRGs在兩組之間的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)11個(gè)CRGs在兩組之間的表達(dá)存在差異（圖4F）。?

5. 風(fēng)險(xiǎn)模型在測(cè)試集和總體數(shù)據(jù)集中的預(yù)測(cè)價(jià)值

在測(cè)試集和總體數(shù)據(jù)集（合并TCGA和GEO）中根據(jù)中位評(píng)分將患者分為高、低風(fēng)險(xiǎn)組進(jìn)行預(yù)后分析。發(fā)現(xiàn)在兩個(gè)數(shù)據(jù)集中高風(fēng)險(xiǎn)組的預(yù)后均較差（圖5A，B）。

6. 亞組間免疫活性和對(duì)各種抗癌藥物反應(yīng)的比較

利用ESTIMATE算法分析兩組LUAD患者的免疫、基質(zhì)和估計(jì)評(píng)分差異。發(fā)現(xiàn)高風(fēng)險(xiǎn)組擁有更高的基質(zhì)評(píng)分、免疫評(píng)分和ESTIMATE評(píng)分（圖6B）。

隨后，評(píng)估高風(fēng)險(xiǎn)和低風(fēng)險(xiǎn)組對(duì)抗癌藥物的易感性。結(jié)果顯示CRGs評(píng)分高的患者在貝沙羅汀、阿糖胞苷和達(dá)沙替尼方面的IC50值較小。同時(shí)，CRGs評(píng)分低的患者在AZD6482、來(lái)那度胺和甲氨蝶呤化療藥物方面表現(xiàn)出較低的IC50值（圖7A-F）。

?文章小結(jié)

這篇文章研究對(duì)象比較新穎，而且研究火熱；研究思路具有一定的創(chuàng)新性，首先分析銅死亡相關(guān)基因的變異情況，另外基于銅死亡相關(guān)基因?qū)Ψ蜗侔┻M(jìn)行分類，并研究亞類與腫瘤微環(huán)境的相關(guān)性，最后構(gòu)建預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)模型預(yù)測(cè)患者的臨床結(jié)果和藥物敏感性；另外對(duì)預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)模型驗(yàn)證充分（測(cè)試集和總體集合）。對(duì)這個(gè)研究思路感興趣的朋友，抓住機(jī)會(huì)行動(dòng)起來(lái)吧！