循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTCs）可能是最致命的癌細(xì)胞類型，并且可能是轉(zhuǎn)移級聯(lián)反應(yīng)的關(guān)鍵組成部分。

好處：CTC的臨床效用

循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTCs）是從原發(fā)腫瘤脫落或遷移到循環(huán)的癌細(xì)胞，是轉(zhuǎn)移級聯(lián)反應(yīng)的關(guān)鍵組成部分，轉(zhuǎn)移級聯(lián)反應(yīng)是90%癌癥相關(guān)死亡的原因。這些遷移細(xì)胞脫離原發(fā)腫瘤并滲入血流后，經(jīng)歷EMT，并與循環(huán)內(nèi)的其他細(xì)胞類型相互作用，最終粘附在內(nèi)皮膜上并外滲到遠(yuǎn)處器官，形成繼發(fā)性腫瘤。

然而，CTCs的內(nèi)在價值在于它們作為非侵入性生物標(biāo)志物的潛在臨床效用，用于評估不同階段的患者疾病。不僅可以作為診斷標(biāo)志物，而且可以作為評估患者預(yù)后的標(biāo)志物，評估和監(jiān)測治療反應(yīng)，以及識別可能具有治療的手段等。CTC可在多種癌癥類型中檢測到，包括乳腺癌，前列腺癌，卵巢癌，肺癌，肝癌，胰腺癌，結(jié)直腸癌，胃癌和黑色素瘤。這些生物標(biāo)志物可能具有相當(dāng)?shù)陌┌Y特異性，但它們在早期檢測中的應(yīng)用仍存在爭議。它們的相對稀缺性、脆弱性和分離困難也阻礙了CTC作為常規(guī)診斷的臨床轉(zhuǎn)化。然而，CTCs的可靠檢測和表征對于實(shí)體瘤患者的治療至關(guān)重要，尤其是乳腺癌，這些腫瘤已被證明具有顯著的預(yù)后價值。CTC甚至被納入第8版乳腺癌AJCC TNM分期系統(tǒng)。有多種分離CTC的技術(shù)利用表面標(biāo)志物表達(dá)或利用CTC的物理性質(zhì)差異將其與其他血液成分分離。CTC通常表達(dá)上皮標(biāo)志物，如EpCAM，缺乏正常血白細(xì)胞特異性標(biāo)志物，如CD45。

CTC代表異質(zhì)細(xì)胞群，其表型可能在分子上與原發(fā)性腫瘤不同，作為繼發(fā)性轉(zhuǎn)移和相關(guān)死亡的主要來源，其清除至關(guān)重要，并且在整個治療過程中的持續(xù)存在已被證明是乳腺癌、肺癌和潛在其他癌癥復(fù)發(fā)和治療失敗的主要來源。然而，它們可能含有原發(fā)性腫瘤中未檢測到的突變或表面標(biāo)志物，這些突變或表面標(biāo)志物可能具有治療作用。例如，HER2經(jīng)常在乳腺癌患者分離的CTC上表達(dá)，其存在和頻率與不良的臨床結(jié)局和抗HER2治療的應(yīng)答情況有關(guān)。CTCs也可以作為評估治療耐藥性的工具，并確定新的耐藥機(jī)制和生物標(biāo)志物，以幫助治療個性化和克服治療耐藥性的臨床選擇。CTCs也被證明可以上調(diào)各種免疫檢查點(diǎn)分子，包括B7-H3、PD-1、PD-L1、PD-L2和CTLA-4，這可能使其對檢查點(diǎn)抑制劑治療敏感。特別是PDL1經(jīng)常被發(fā)現(xiàn)在各種實(shí)體腫瘤的CTC上表達(dá)，包括乳腺癌，前列腺癌，肝細(xì)胞癌，尿路上皮癌，頭頸部癌，黑色素瘤，胃癌和結(jié)直腸癌。在接受EMT或與血小板相互作用的CTC中，PDL1可能上調(diào)，并被用作免疫逃逸的手段。CTC 上的 PDL1 表達(dá)已被證明與生存率差和對治療的抵抗力相關(guān)。然而，CTC上的PDL1狀態(tài)似乎可以預(yù)測對免疫檢查點(diǎn)療法的應(yīng)答，例如納武利尤單抗和帕博利珠單抗。

壞處：液體活檢異質(zhì)性

CTC的檢測和計數(shù)是一種臨床上有用的非侵入性診斷生物標(biāo)志物，可以幫助患者的臨床管理和決策。然而，CTC的“壞”之處在于，由于CTC代表更多樣化的細(xì)胞群，因此僅評估EpCAM和CD45可能會限制其檢測。這種表型多樣性為臨床醫(yī)生和研究人員對這些重要癌細(xì)胞的潛在生物學(xué)的計數(shù)、表征和基本理解提出了重大挑戰(zhàn)。傳統(tǒng)的基于表面標(biāo)記物的檢測系統(tǒng)，如FDA批準(zhǔn)的CellSearch?設(shè)備，已經(jīng)顯示出作為診斷/預(yù)后測試的臨床實(shí)用性。然而，這種分離方法存在固有的局限性，例如已經(jīng)描述了雙EpCAM和CD45陽性和EpCAM陰性CTC以及其他非典型循環(huán)細(xì)胞的群體。關(guān)于為什么檢測到這些異常實(shí)體，有各種假設(shè)和解釋。

CTC缺乏上皮標(biāo)志物表面表達(dá)的最常見解釋是它們能夠進(jìn)行EMT。這些細(xì)胞無法被CellSearch?等系統(tǒng)檢測到，可能存在于多達(dá)35%的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者和超過60%的腦轉(zhuǎn)移患者中。這些CTC通常表現(xiàn)出增強(qiáng)的轉(zhuǎn)移播種能力，對化療的耐藥性更強(qiáng)，干性標(biāo)志物似乎特別富集，并且可以在循環(huán)中長時間保持休眠狀態(tài)。CTC是否具有切換到間充質(zhì)表型的固有能力，或者腫瘤微環(huán)境是否充當(dāng)具有這種能力的細(xì)胞選擇系統(tǒng)是CTC生物學(xué)中的一個重要問題。CTC對CD45的表達(dá)也可能與EMT有關(guān)，也可能是由于腫瘤細(xì)胞在進(jìn)入體循環(huán)前的原發(fā)性腫瘤微環(huán)境中或在進(jìn)入體循環(huán)過程中與免疫細(xì)胞和血小板相互作用。據(jù)報道，在腫瘤細(xì)胞上也檢測到其他免疫相關(guān)的表面標(biāo)志物，包括PD1，F(xiàn)OXP3，CD68和CD163。然而，目前對CTC如何獲得CD45+表型的實(shí)際物理機(jī)制知之甚少。相反，這些EPCAM+ CD45 +細(xì)胞實(shí)際上可能是免疫細(xì)胞或其他以某種方式發(fā)展出腫瘤細(xì)胞表型的細(xì)胞類型。這可能是由于先前與腫瘤細(xì)胞的相互作用，并且可能是腫瘤細(xì)胞試圖將免疫細(xì)胞的表型改變?yōu)楦Ａ裟[瘤的表型。腫瘤細(xì)胞獲得免疫細(xì)胞性狀的另一種解釋（反之亦然）是由于細(xì)胞融合或兩種細(xì)胞類型的真正合并。事實(shí)上，細(xì)胞融合事件并不是一個獨(dú)特的現(xiàn)象，在整個生物學(xué)中被廣泛觀察到。

白細(xì)胞-腫瘤細(xì)胞融合理論的支持者認(rèn)為，白細(xì)胞基因的遺傳將為腫瘤細(xì)胞提供許多我們通常與CTC和轉(zhuǎn)移相關(guān)的細(xì)胞特征，例如增強(qiáng)運(yùn)動性、血管生成、器官嗜性、免疫信號傳導(dǎo)、基質(zhì)降解和重塑蛋白的表達(dá)、缺氧信號甚至多藥耐藥。

丑陋：CTC數(shù)量上的擔(dān)憂

然而，CTC的真正丑陋在于它們能夠與其他CTC形成單克隆或多克隆同型簇或與血小板和免疫細(xì)胞形成異型簇。這些大的CTC簇也稱為微栓子，被認(rèn)為被困在原發(fā)腫瘤下游的血管內(nèi)，不像單個CTC可以繼續(xù)在外周循環(huán)中遷移。Aceto及其同事發(fā)現(xiàn)異種移植小鼠模型中的CTC簇能夠以單體的三倍速率從血液中外滲。雖然僅代表CTC事件的一小部分（2-5%），但它們對發(fā)生轉(zhuǎn)移性病變的效力高出20-50倍。因此，它們是轉(zhuǎn)移級聯(lián)反應(yīng)中特別致命的組成部分，在多種癌癥類型中可檢測到它們的存在與生存率降低、對治療的反應(yīng)和不良的臨床結(jié)局有關(guān)。CTC細(xì)胞簇也可能引發(fā)靜脈血栓栓塞，這是癌癥相關(guān)死亡的主要原因。

細(xì)胞簇的形成似乎通過增強(qiáng)CTC增殖能力、失巢凋亡和循環(huán)剪切力的損傷來促進(jìn)CTC侵襲性。CTC簇顯示出EMT/干性標(biāo)志物的增強(qiáng)表達(dá)，包括CD44，OCT4，SOX2，Nanog和SIM3A，并顯示細(xì)胞連接蛋白（如plakoglobin和E-鈣粘蛋白）的增強(qiáng)表達(dá)。其他標(biāo)志物如KRT14、PAK2和MUC1也有助于CTC聚集。缺氧也可能進(jìn)一步促進(jìn)CTC簇的侵襲性，缺氧已被證明可以增強(qiáng)細(xì)胞增殖并促進(jìn)細(xì)胞簇中的線粒體自噬，從而限制受損線粒體在脫離后積聚在細(xì)胞中的ROS產(chǎn)生。此外，缺氧似乎也會促進(jìn)Warburg代謝，并依賴糖酵解產(chǎn)生ATP，而不是氧化磷酸化。

CTC與血小板和其他免疫細(xì)胞的相互作用被認(rèn)為有助于CTC免疫逃避和傳播。CTC也經(jīng)常在與中性粒細(xì)胞相關(guān)的循環(huán)中觀察到，由于中性粒細(xì)胞固有的外滲能力，這種相互作用可能促進(jìn)腫瘤免疫逃避并增強(qiáng)向遠(yuǎn)端部位的運(yùn)輸。中性粒細(xì)胞也可與血小板直接相互作用，兩種細(xì)胞類型可能協(xié)同作用，促進(jìn)血栓形成和CTC相關(guān)致死。

新療法的出現(xiàn)

隨著CTC評估越來越多地整合到臨床工作流程中，例如分期和治療以及進(jìn)展監(jiān)測，研究人員和臨床醫(yī)生必須意識到當(dāng)前分析CTC的困難。對這種多樣化的細(xì)胞群的分析有許多潛在的挑戰(zhàn)和陷阱。隨著我們對CTC及其多樣性的理解的提高，它可能會導(dǎo)致診斷準(zhǔn)確性的提高和新療法的出現(xiàn)，這些療法可以消除CTC生物學(xué)的丑陋，從而提高患者的生存率。

參考文獻(xiàn)：

Bates M, Mohamed BM, Ward MP, Kelly TE, O'Connor R, Malone V, Brooks R, Brooks D, Selemidis S, Martin C, O'Toole S, O'Leary JJ. Circulating tumour cells: The Good, the Bad and the Ugly. Biochim Biophys Acta Rev Cancer. 2023 Feb 15;1878(2):188863. doi: 10.1016/j.bbcan.2023.188863. Epub ahead of print. PMID: 36796527.

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