帕金森病（Parkinson’s Disease，PD），是一種復(fù)雜的神經(jīng)退行性疾病，也是世界上第二常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病，僅次于阿爾茨海默?。ˋD），影響著約1%-2%的65歲及以上老人。隨著全球人口老齡化，帕金森病患病率還將大幅增加。

目前，全世界有超過(guò)600萬(wàn)人患有帕金森病，每年還有約60000名新患者確診?；颊叽竽X中產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元喪失，影響運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知，導(dǎo)致出現(xiàn)震顫、肌肉僵硬、意識(shí)模糊和癡呆等癥狀。

為了徹底拯救患者，全球的研究者們一直在積極開(kāi)發(fā)全新療法。近日哈佛醫(yī)學(xué)院的研究人員在Nature期刊發(fā)表了題為：Co-transplantation of autologous Treg cells in a cell therapy for Parkinson’s disease 的研究論文，研究者們?cè)诟杉?xì)胞療法的基礎(chǔ)上進(jìn)行改良，將一種稱為調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）的免疫細(xì)胞與iPSC所衍生的中腦多巴胺神經(jīng)元（mDANs）共同移植給帕金森小鼠，結(jié)果顯示mDANs存活率顯著提高，且動(dòng)物行為恢復(fù)更快，更強(qiáng)健，讓用干細(xì)胞療法治療帕金森的愿景離現(xiàn)實(shí)又近了一步。

△自體Treg細(xì)胞聯(lián)合細(xì)胞移植治療帕金森病

01

改良版細(xì)胞療法帕金森治療新希望

細(xì)胞療法有望治療帕金森病，但之前的研究顯示，移植到大腦的多巴胺神經(jīng)元通常無(wú)法存活。這背后的原因究竟是什么？

哈佛醫(yī)學(xué)院研究確定了移植后神經(jīng)元大量死亡的一個(gè)潛在原因——針刺創(chuàng)傷（needle trauma） ，移植手術(shù)過(guò)程本身帶來(lái)的穿透性創(chuàng)傷，會(huì)誘發(fā)宿主炎癥反應(yīng)，包括強(qiáng)大的先天免疫反應(yīng)，導(dǎo)致大多數(shù)移植的神經(jīng)元死亡。

該研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，使用調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg細(xì)胞） 與人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞 （iPSC） 來(lái)源的中腦多巴胺能神經(jīng)元（mDAN） 共移植，能夠減少移植手術(shù)過(guò)程的不良反應(yīng)，改善了帕金森病動(dòng)物模型的治療結(jié)果、移植后神經(jīng)元存活率和移植后恢復(fù)。這些發(fā)現(xiàn)為在現(xiàn)實(shí)中使用細(xì)胞療法治療神經(jīng)退行性疾病指明了道路。

△針刺損傷性神經(jīng)炎癥對(duì)移植神經(jīng)元的影響

順著這個(gè)思路，研究者認(rèn)為體內(nèi)負(fù)責(zé)維持免疫平衡、抑制炎癥并防止免疫排斥的T細(xì)胞亞群-調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）可能會(huì)是解決之道。

研究小組先是向動(dòng)物模型單獨(dú)注射帕金森病患者來(lái)源的中腦多巴胺祖細(xì)胞（mDAP），不出所料，他們觀察到穿透性創(chuàng)傷會(huì)帶來(lái)腦組織的急性炎癥和不良免疫反應(yīng)，最終竟只有不到1%的mDAP存活（相當(dāng)于不到10%的mDAN）。

隨后，研究組將大鼠自身的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞與iPSC衍生的mDAP一同移植給帕金森大鼠，兩周后，這群自體調(diào)節(jié)性T細(xì)胞發(fā)揮了保護(hù)作用。不但能抑制急性神經(jīng)炎癥和免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，讓mDAP的存活數(shù)顯著提高。還顯著抑制宿主大腦中非多巴胺能細(xì)胞，包括炎癥反應(yīng)性細(xì)胞（參與炎癥應(yīng)答的細(xì)胞）的生長(zhǎng)。

△炎癥性細(xì)胞浸潤(rùn)減少，神經(jīng)元大量存活

這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)同樣重要，“因?yàn)橛泻?xì)胞的生長(zhǎng)通常被認(rèn)為是細(xì)胞移植的潛在危險(xiǎn)。”研究人員表示：“畢竟，衡量細(xì)胞療法是否能推廣的最重要標(biāo)準(zhǔn)就是安全性。”

就臨床效果而言，五個(gè)月后，哈佛醫(yī)學(xué)院也給出了“小鼠和大鼠的行為恢復(fù)更快、更穩(wěn)健”的積極結(jié)果。

這項(xiàng)突破的意義還不止此，論文合著者、哈佛醫(yī)學(xué)院麻省總醫(yī)院神經(jīng)外科主任論文Bob Carter博士表示：“不止是多巴胺能神經(jīng)元或帕金森病，‘針刺創(chuàng)傷’是神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞療法中的普遍問(wèn)題。我們的原理可以廣泛應(yīng)用于其他神經(jīng)退行性疾病的細(xì)胞療法，如阿爾茨海默病、肌萎縮側(cè)索硬化癥或亨廷頓舞蹈癥?！?/p>

接下來(lái)，?研究團(tuán)隊(duì)將詳細(xì)了解調(diào)節(jié)性T細(xì)胞提高神經(jīng)元存活率的緣由，并進(jìn)一步優(yōu)化它們的功能，以期早日將這種技術(shù)用于臨床，推動(dòng)帕金森疾病的治療。

02

攻克帕金森細(xì)胞療法被寄予厚望

科學(xué)家嘗試用干細(xì)胞治療帕金森由來(lái)已久，上個(gè)世紀(jì)80年代開(kāi)始，就有研究者陸續(xù)展開(kāi)研究，同樣是Kwang-Soo Kim團(tuán)隊(duì)，他們其實(shí)在2020年完成了全球第一例自體iPSC衍生多巴胺能神經(jīng)前體細(xì)胞改善帕金森的論文

△Kwang-Soo Kim教授

在研究中，一位帕金森病史長(zhǎng)達(dá)10年，已經(jīng)出現(xiàn)耐藥性的患者接受了2次細(xì)胞移植手術(shù)，時(shí)間間隔為6個(gè)月，這些衍生出來(lái)的多巴胺能神經(jīng)前體分別被植入了患者左半球和右半球殼核中，每次移植劑量為400萬(wàn)個(gè)細(xì)胞，由于取自自體，也并未發(fā)生免疫排斥反應(yīng)，在移植2年后，這位患者的運(yùn)動(dòng)評(píng)估和生活質(zhì)量都得到了很大改善。

△顯示了指示的時(shí)間點(diǎn)在基底神經(jīng)節(jié)水平的軸向氟18-L-二羥基苯丙氨酸（18 F-DOPA）正電子發(fā)射斷層掃描圖像

2023年，韓國(guó)CHA大學(xué)本當(dāng)醫(yī)學(xué)中心(CBMC)神經(jīng)外科教授Kim Joo-pyung領(lǐng)導(dǎo)的研究小組進(jìn)行了一項(xiàng)細(xì)胞替代療法，他們從胎兒中腦衍生的干細(xì)胞中制造多巴胺神經(jīng)前體細(xì)胞，然后給15名70歲以下的患者注射三種不同劑量的細(xì)胞。

到12個(gè)月時(shí)，低劑量組的運(yùn)動(dòng)能力恢復(fù)效果為11.6%，中劑量組為26%，高劑量組為40%。此外，沒(méi)有如出血、免疫排斥、炎癥和腫瘤形成等副作用的發(fā)生。

△胎兒中腦前體細(xì)胞治療帕金森病的首份臨床報(bào)告

回望國(guó)內(nèi)，我國(guó)科學(xué)家也取得了不錯(cuò)的成就，2018年，首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院通過(guò)血液細(xì)胞重編程獲得人源誘導(dǎo)神經(jīng)干細(xì)胞（iNSC），并通過(guò)小鼠模型驗(yàn)證了這一干細(xì)胞分化移植治療帕金森病的安全性和有效性，為帕金森病患者的自體細(xì)胞治療提供了臨床前基礎(chǔ)。

而在今年8月，宣武醫(yī)院完成了首例使用iNSC-DAP（誘導(dǎo)神經(jīng)干細(xì)胞來(lái)源的多巴胺能神經(jīng)前體細(xì)胞）進(jìn)行自體細(xì)胞移植治療帕金森病的神經(jīng)外科手術(shù)。接受iNSC-DAP自體細(xì)胞手術(shù)移植的患者罹患帕金森病8年，開(kāi)期尚能活動(dòng)，關(guān)期幾乎不能自理，且有明顯的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥。

在接受細(xì)胞移植后，患者在術(shù)后關(guān)期癥狀有短暫改善，穩(wěn)定的長(zhǎng)期療效預(yù)計(jì)在細(xì)胞植入后6個(gè)月左右可觀測(cè)。

總的來(lái)說(shuō)，盡管面臨著各類挑戰(zhàn)，干細(xì)胞療法仍是帕金森疾病治療研究的重要方向之一。隨著全球各地的科學(xué)家研究深入，我們也期待最終的結(jié)果能將為廣大帕金森患者帶來(lái)福音，為無(wú)數(shù)患者點(diǎn)亮晦暗的前路。