在人類社會中，社會壓力尤其是創(chuàng)傷性社會經(jīng)歷會導(dǎo)致抑郁癥、社交焦慮及創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙等多種精神疾病【1】。在抑郁癥研究領(lǐng)域，有研究表明社會創(chuàng)傷會損害大腦負(fù)責(zé)獎賞的腦區(qū)功能，使社交活動變得不再有獎賞性，從而導(dǎo)致嚴(yán)重的社交回避行為【2,3】。

盡管對社會創(chuàng)傷及其對社會行為產(chǎn)生的影響已有較多的臨床證據(jù)，但我們對社交回避所涉及的神經(jīng)環(huán)路知之甚少。科學(xué)家利用嚙齒類動物抑郁癥模型，如慢性社交創(chuàng)傷模型?(chronic social defeat stress,?CSDS， 由一只具有攻擊性的體型較大的 CD1 小鼠攻擊C57BL/6J 小鼠，對其造成社交創(chuàng)傷)，在分子，細(xì)胞，環(huán)路及動物行為等水平上更好地研究和理解控制情緒行為的神經(jīng)環(huán)路機(jī)制【4,5】。CSDS 模型中的抑郁癥表型小鼠表現(xiàn)為探索行為降低和對蔗糖等自然獎勵的缺失（快感缺失），并伴有嚴(yán)重的社交回避行為。然而該抑郁癥模型中的社交回避是否來源于社交獎賞受損是該領(lǐng)域一直懸而未解的問題之一。

2022年11月30日，紐約西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院Scott Russo課題組在Nature發(fā)表題為Social trauma engages lateral septum circuitry to occlude social reward的研究，證明了CSDS 抑郁癥模型中的社交回避來源于社交獎賞功能受損，并在環(huán)路水平上揭示了社交壓力阻斷社交獎賞的神經(jīng)機(jī)制。

為了研究 CSDS 如何影響社交互動和社交獎賞，研究者將野生型雄性和雌性小鼠經(jīng)過十天的 CSDS 后進(jìn)行社交互動測試。根據(jù)傳統(tǒng)的社會互動測試?【6】?即被脅迫小鼠與攻擊性小鼠社交互動比率 (SI ratio)，小鼠被分為恢復(fù)型 (resilient，RES, 依然與social target 互動) 或壓力易感型 (susceptible, SUS，表現(xiàn)出強(qiáng)烈的社交回避)。隨后在這些小鼠的籠子里引入4-6 周大的同性少年 C57BL/6J 小鼠進(jìn)行社會交互 (resident intruder test, RI) 測試以觀察他們在自由探索少年小鼠時的社交特征，最后在位置偏好箱中進(jìn)行社交位置偏好測試（social conditioning place preference, sCPP），以評價其是否具有社交獎賞導(dǎo)致的社交位置偏好。

在 RI 測試期間，對照 (CTRL) 和 RES 小鼠對少年鼠表現(xiàn)出相似的社交行為，包括主動社交的總時間和頻率。當(dāng)少年鼠接近和嗅探它們時，這些CTRL) 和 RES的老鼠很少躲避。相反，SUS 小鼠表現(xiàn)出的主動社交要少得多，第一次嗅探活動的等待時間更長，并且在與沒有任何威脅的少年鼠進(jìn)行社交時表現(xiàn)出明顯的社交回避（social avoidance）。

接下來研究者使用 sCPP 測試【7】?來評估社交偏好發(fā)現(xiàn) CTRL 和 RES，小鼠形成了對少年鼠配對環(huán)境的社會偏好，然而SUS小鼠并未形成位置偏好，表明SUS 小鼠的社交獎賞處理可能存在缺陷。

為了研究調(diào)節(jié) SUS 小鼠社交獎賞缺陷的神經(jīng)環(huán)路機(jī)制，研究者使用組織透明化技術(shù) iDISCO+（圖1A）進(jìn)行了不同組小鼠全腦神經(jīng)元cFos (神經(jīng)元活動marker) 表達(dá)分析，對比不同組的小鼠與幼年小鼠社交之后cFos 表達(dá)差異的大腦區(qū)域，研究者發(fā)現(xiàn)與 RES 小鼠相比，側(cè)隔核 (lateral septum, LS) 是 SUS 雄性和雌性小鼠中最活躍的大腦區(qū)域之一（圖1B）。

于 LS 在整個大腦的主要獎賞中心之間存在密集的相互聯(lián)系，因此通常認(rèn)為 LS 是情緒，動機(jī)和空間信息處理的紐帶。有趣的是，在 SUS 小鼠中，大多數(shù)表達(dá) cFos 的神經(jīng)元位于 LS 的側(cè)腹側(cè)部分。使用 Allen Brain Atlas 原位雜交 (ISH) 數(shù)據(jù)庫，研究者們發(fā)現(xiàn)了幾個在 LS 的側(cè)腹側(cè)部分特異性表達(dá)的基因，其中神經(jīng)緊張素 (Neurotensin) 與 cFos 有約95%重合，這些表達(dá)neurotensin的細(xì)胞被命名為 NTLS （lateral septum neurotensin neurons）。

為了證實(shí)NTLS 神經(jīng)元在與幼年小鼠相互作用后確實(shí)在 SUS 小鼠中過度激活，研究者們使用電生理方法記錄CSDS 之后各組小鼠中的 NTLS 神經(jīng)元后發(fā)現(xiàn)，與 RES 小鼠相比，來自 SUS 小鼠的 NTLS 神經(jīng)元表現(xiàn)出更高的興奮性，以及更低的靜息膜電位。

為了進(jìn)一步研究在與少年鼠社交接觸期間體內(nèi)的 NTLS 神經(jīng)元活動，Cre 依賴性腺相關(guān)病毒 (AAV)-DIO-GCaMP6s 被注射到 Nt-Cre 轉(zhuǎn)基因小鼠的 LS 中以標(biāo)記 NTLS 神經(jīng)元。然后，在與少年小鼠 RI 期間通過纖維記錄法測量 CTRL、RES 和 SUS 小鼠的神經(jīng)活動，發(fā)現(xiàn) CTRL 和 RES 小鼠中的 NTLS 神經(jīng)元活性沒有增加，而 SUS 小鼠的NTLS 神經(jīng)元則在社交過程中表現(xiàn)出顯著的高發(fā)放。

為了評估 NTLS 神經(jīng)元是否可以調(diào)節(jié) CSDS 后的社交行為，研究者利用 DREADDs （Designer Receptors Exclusively Activated by Designer Drugs）抑制或激活 NTLS 神經(jīng)元， 發(fā)現(xiàn) NTLS 神經(jīng)元可雙向調(diào)節(jié)社交行為及社交獎賞，即抑制NTLS 神經(jīng)元會導(dǎo)致增加社交探索的時間，社交回避行為和社交獎賞也得到明顯改善。

NTLS 神經(jīng)元多為 長距離 GABA 能投射神經(jīng)元，并具有廣泛的輸入-輸出投射。在這些LS 所投射的區(qū)域中，研究者挑選了三個下游核團(tuán)進(jìn)行進(jìn)一步研究，其中 NAc （nucleus accumbens）參與社會獎賞和壓力應(yīng)激，PAG （periaqueductal gray）參與防御行為如逃跑和戰(zhàn)斗。AHN （anterior hypothalamus）在防御行為和養(yǎng)育行為中發(fā)揮關(guān)鍵作用，但它在社交獎賞中的作用仍然未知。利用光遺傳技術(shù)，研究者們發(fā)現(xiàn)，NTLS→AHN 或 NTLS→NAc 回路的激活減少了主動社交時間，而不影響社交回避行為。然而，激活 NTLS→PAG 回路對社交時間或社會回避都沒有影響。

綜上所述，在 CSDS 之后，抑郁癥易感小鼠會避免與非攻擊性的同性少年 C57BL/6J 小鼠進(jìn)行社交互動且顯示出社交獎賞缺失。使用全腦 Fos 分析、體內(nèi)鈣成像和全細(xì)胞記錄，研究者們確定了一群應(yīng)激/威脅反應(yīng)性側(cè)隔神經(jīng)緊張素 (NTLS) 神經(jīng)元，這些神經(jīng)元僅在抑郁癥表型的 SUS 小鼠中被少年鼠社交互動高度激活。NTLS 神經(jīng)元及其下游連接的光遺傳學(xué)或化學(xué)遺傳學(xué)操作可調(diào)節(jié)社交互動和社交獎賞。總之，這些數(shù)據(jù)表明，原本具有獎賞性的社會目標(biāo)可能被 SUS 小鼠視為社交威脅，過度活躍的 NTLS 神經(jīng)元阻礙了社交獎賞的形成。

這些發(fā)現(xiàn)為理解創(chuàng)傷后社會獎賞處理的神經(jīng)機(jī)制提供了重要基礎(chǔ)。西奈山團(tuán)隊正計劃對人類進(jìn)行研究，以測試側(cè)隔核環(huán)路在調(diào)節(jié)創(chuàng)傷受害者的社會威脅感知和獎賞敏感性方面的相關(guān)性。

該研究工作由紐約西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院Scott Russo課題組完成。伊坎醫(yī)學(xué)院講師李龍博士為該研究論文的第一作者。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-022-05484-5

參考文獻(xiàn)：

1. Feder, A., Nestler, E. J. & Charney, D. S. Psychobiology and molecular genetics of resilience.Nat. Rev. Neurosci.?10, 446–457 (2009).2. Rappaport, B. I. et al. Peer victimization and dysfunctional reward processing: ERP and behavioral responses to social and monetary rewards.Front. Behav. Neurosci.?13, 120 (2019).3. Ethridge, P., Sandre, A., Dirks, M. A. & Weinberg, A. Past-year relational victimization is associated with a blunted neural response to rewards in emerging adults.Soc. Cogn. Affect. Neurosci.?13, 1259–1267 (2018).4. Berton, O. et al. Essential role of BDNF in the mesolimbic dopamine pathway in social defeat stress.?Science?311, 864–868 (2006).5. Krishnan, V. et al. Molecular adaptations underlying susceptibility and resistance to social defeat in brain reward regions.?Cell131, 391–404 (2007).6. Golden, S. A., Covington, H. E. III, Berton, O. & Russo, S. J. A standardized protocol for repeated social defeat stress in mice.?Nat. Protoc. 6, 1183–1191 (2011).7. Zernig, G., Kummer, K. K. & Prast, J. M. Dyadic social interaction as an alternative reward to cocaine.?Front. Psychiatry?4, 100 (2013).

來源：BioArt

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