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文章導(dǎo)讀

說起默沙東HPV九價疫苗，大家的第一反應(yīng)是什么呢？是廣大群眾的“一針難求、赴港接種”，還是制藥行業(yè)內(nèi)津津樂道的“8日獲批CDE綠色通道”？以上信息無疑體現(xiàn)了這款HPV疫苗的市場應(yīng)用之緊迫。

佳達修9（Gardasil 9），由釀酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）分別表達重組HPV 6、11、16、18、31、33、45、52和58型主要衣殼蛋白L1，自組裝形成VLP，疫苗佐劑為鋁劑。佳達修9通過肌肉注射，用于預(yù)防宮頸、外陰、陰道、肛門、口咽、其他頭頸癌癥等，不同國家和地區(qū)獲批人群與接種程序有所不同。

為傳遞基于微生物平臺的HPV九價疫苗佳達修9相關(guān)產(chǎn)品信息，菌菌匯總了佳達修9的研發(fā)背景和上市進程，涵蓋佳達修9多個年齡段、性別、多癌種預(yù)防在美國FDA、歐盟EMA與中國NMPA的獲批進程與關(guān)鍵臨床證據(jù)。

一 HPV九價疫苗佳達修9的開發(fā)背景

1.1 HPV簡介

人乳頭瘤病毒（HPV）是一種DNA病毒，無包膜。E區(qū)基因編碼病毒復(fù)制所必需的E1-E7蛋白，參與病毒的致病性；L區(qū)基因編碼病毒顆粒組裝所需的主要衣殼蛋白L1和次要衣殼蛋白L2，其中L1衣殼蛋白是病毒外殼的主要成分，能夠誘導(dǎo)針對HPV感染的免疫反應(yīng)。HPV包括多種亞型（HPV疫苗價數(shù)代表了疫苗針對的亞型數(shù)量），其中最常見且高危的是16型和18型，因此已上市或在研的疫苗大多涵蓋HPV16和HPV18。

當前已獲批上市及在研階段的HPV疫苗，多數(shù)是基于L1衣殼蛋白的VLP疫苗，包括默沙東HPV四價疫苗佳達修（全球首款HPV疫苗）、默沙東HPV九價疫苗佳達修9、GSK二價疫苗希瑞適（Cervarix）、萬泰生物二價疫苗馨可寧（Cecolin）、澤潤/沃森生物二價疫苗沃澤惠。

1.2 HPV九價疫苗佳達修9的設(shè)計思路

佳達修9的設(shè)計基于默沙東開發(fā)的HPV四價疫苗佳達修（Gardasil），佳達修是第一款獲批的人乳頭瘤病毒（HPV）預(yù)防性疫苗，于2006年獲美國FDA批準上市。Gardasil是一種包括HPV 6型、11型、16型和18型的四價VLP疫苗，將編碼主要衣殼蛋白L1的重組DNA轉(zhuǎn)入酵母中，表達得到的重組蛋白L1自組裝成VLP。

佳達修9在佳達修的基礎(chǔ)上，新增了五種HPV亞型：31、33、45、52和58型。不同HPV亞型來源的L1蛋白由重組釀酒酵母單獨發(fā)酵，并自組裝成VLPs，經(jīng)過純化后的VLPs吸附至含鋁佐劑AAHS（無定型羥基磷酸硫酸鋁）。不同亞型來源的L1蛋白經(jīng)特定比例混合，并添加氯化鈉、組氨酸、聚山梨酯80（吐溫80）、硼酸鈉和酵母蛋白作為輔料。

耀海生物已成功交付多個VLP疫苗工藝開發(fā)和GMP生產(chǎn)項目，涵蓋大腸桿菌和酵母表達體系，制備的VLP原液純度可達95%以上，工藝相關(guān)殘留達標，高質(zhì)量滿足臨床申報需求。

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二 佳達修9的關(guān)鍵臨床研究與獲批歷程

2.1?佳達修9在FDA的獲批歷程

2014年12月，佳達修9（Gardasil 9）首次在美國獲批上市，最初獲批人群僅限于9-26歲女性和9-15歲男性；截至目前（2023年3月），獲批人群已擴大至9-45歲女性和9-45歲男性，預(yù)防的腫瘤類型也有所補充，Gardasil 9獲批歷程及關(guān)鍵臨床證據(jù)匯總?cè)缦拢?/p>

2014年12月，Gardasil 9首次獲FDA批準上市，商品名Gardasil 9，適用人群包括9-26歲女性和9-15歲男性，用法和用量為：0, 2和 6個月時接種，共3劑，每劑0.5 mL。Gardasil 9具體適應(yīng)癥為① 9-26歲女性，用于預(yù)防由HPV 16, 18, 31, 33, 45, 52和58型引起的宮頸癌、外陰癌、陰道癌和肛門癌，預(yù)防由HPV 6或11型引起的生殖器疣，預(yù)防由以上9種亞型引發(fā)的宮頸癌、外陰癌、陰道癌和肛門癌癌前病變或增生性病變。相比四價疫苗Gardasil（也稱Gardasil 4），Gardasil 9增加了針對31, 33, 45, 52和58五種HPV亞型的保護，導(dǎo)致大約20%的宮頸癌，并且未被先前FDA批準的HPV疫苗覆蓋。② 9-15歲男性，用于預(yù)防由HPV 16, 18, 31, 33, 45, 52和58型引起的肛門癌，預(yù)防由HPV 6或11型引起的生殖器疣，預(yù)防由以上9種亞型引發(fā)的肛門上皮內(nèi)瘤變癌前病變或增生性病變。以上獲批基于6項臨床試驗：V503-001、V503-002、V503-009、V503-005、V503-006和V503-007。

2015年12月，F(xiàn)DA批準了Gardasil 9的擴大適應(yīng)癥申請，在原有適應(yīng)癥（9-15歲男性）基礎(chǔ)上，允許Gardasil 9用于16-26歲男性，具體預(yù)防癥狀與上述一致。以上獲批基于V503-003臨床研究。

2016年10月，F(xiàn)DA批準新增一種Gardasil 9的用法用量，9-14歲年齡段的人群可選擇2劑疫苗接種程序，僅需在第一針接種后的6-12個月接種第二針，主要基于V503-010臨床證據(jù)。3針接種程序仍保留，可用于9-26歲年齡段的人群。

2018年10月，F(xiàn)DA擴大了Gardasil 9的適用人群：批準其用于27-45歲的男性與女性。以上人群的獲批基于3項臨床研究：V501-019、V501-020和MAM研究。至此，Gardasil 9可用于9-45歲男性和女性，以預(yù)防多種癌癥或生殖器疣。

2020年6月，F(xiàn)DA批準了Gardasil 9新的腫瘤預(yù)防療效：可預(yù)防口咽癌等頭頸部腫瘤，人群包括9-45歲的男性和女性，主要基于V501-005、V501-007、V501-013、V501-015、V501-019、V501-020等多項臨床試驗。

2.2?佳達修9在歐盟EMA的獲批歷程

繼2014年12月FDA首次批準后，歐盟于2015年6月份批準了Gardasil 9的上市申請，適用于9歲以上人群的主動免疫，以預(yù)防由對應(yīng)9種HPV亞型引起的宮頸、外陰、陰道和肛門癌前病變和癌癥、以及由特定HPV亞型引起的生殖器疣（尖銳濕疣）。EMA推薦的接種程序與FDA一致，即9-14歲年齡段可以選擇2劑或3劑接種程序，15歲以上推薦3劑接種程序。Gardasil 9在EMA的獲批主要基于P001、P002、P003、P005、P006、P007和P009/GDS01C研究。

歐盟藥監(jiān)局EMA最初批準Gardasil 9的適用年齡段為9歲以上，與目前的適應(yīng)癥人群無變動，但其臨床證據(jù)進行了更新。2015年最初提交的臨床數(shù)據(jù)包括9-26歲女性和9-26歲男性，目前最新臨床證據(jù)已擴大至9-45歲女性和9-26歲男性。

2.3?佳達修9在中國NMPA的獲批歷程

2018年4月20日，CDE受理了默沙東提交的九價HPV疫苗（釀酒酵母）進口生物制品上市申請，8天后（2018年4月28日）獲CDE上市批準，商品名為佳達修9。佳達修9在NMPA的適應(yīng)癥獲批、適應(yīng)癥擴大過程如下：

2018年4月28日，NMPA批準佳達修9用于16-26歲女性的預(yù)防性接種，用于預(yù)防HPV16、18、31、33、45、 52、58型引起的宮頸癌，預(yù)防HPV6、11、16、18、31、33、45、52、58 型引起的宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變（CIN1/2/3）以及宮頸原位腺癌（AIS），預(yù)防HPV6、11、16、18、31、33、45、52、58 型引起的感染。用法方面，NMPA推薦3劑接種程序。

2022年8月30日，NMPA批準佳達修9的新適應(yīng)癥，適用人群擴大至9-45歲女性。

NMPA對佳達修9的獲批主要是基于境內(nèi)外臨床研究，其中境內(nèi)研究包括2項III期研究V501-041和V503-024，其中V501-041研究藥物為四價HPV疫苗，以代表佳達修9針對HPV 6、11、16和18型的保護效力；V503-024研究在1,990名9-45歲女性受試者中評估了佳達修9的保護效力。境外研究包括V503-001、V503-002、V503-003、V503-005、V503-006、V503-007和V503-009，對其中的東亞人群數(shù)據(jù)進行了匯總分析。

此外，默沙東九價HPV疫苗在中國正在開展多項III期臨床研究，包括新增2劑接種程序、新增不同年齡段的男性人群。

星耀小TIP:佳達修9從CDE受理到獲批，僅耗時8天，為此菌菌特意查詢了官方文件，了解了當時的藥審政策。相關(guān)政策大致如下：為讓群眾早用上境外上市新藥，從4月12日至今，國家藥監(jiān)局針對國內(nèi)臨床需求，科學(xué)簡化審批流程，加快臨床急需的境外上市新藥審評審批工作，共批準7個防治嚴重危及生命疾病的境外新藥上市，包括了預(yù)防宮頸癌的九價HPV疫苗。

此外，為推進境外新藥上市進程，自2018年11月1日起，NMPA共發(fā)布了3批《臨床急需境外新藥名單》，建立專門通道加快審評。名單中藥品共計70+品種，目前在國內(nèi)獲批品種達40+，尚有藥物未提交上市申請。小伙伴們?nèi)鐚λ幤访麊胃信d趣，可聯(lián)系菌菌獲取哦。

三 結(jié)語

目前已上市的九價HPV疫苗仍只有佳達修9（Gardasil 9）這一款，但隨著各國衛(wèi)生教育部門對相關(guān)知識的普及，HPV疫苗的市場空間很大，九價疫苗也備受重視。

據(jù)公開信息顯示，多家藥企已布局了HPV九價疫苗的開發(fā)管線，其中萬泰生物（大腸桿菌平臺）、北京康樂衛(wèi)士（大腸桿菌平臺）、上海澤潤/云南沃森（畢赤酵母平臺）、江蘇瑞科（漢遜酵母平臺）和上海博唯（漢遜酵母平臺）進展較快，已進入臨床III期，有望稱為首批國產(chǎn)替代。也有企業(yè)布局了更高效價的HPV疫苗，如國藥中生旗下北京生物/成都生物開發(fā)的11價HPV疫苗（漢遜酵母）、北京神州細胞的14價HPV疫苗（細胞平臺）、康樂衛(wèi)士/成大生物的15價HPV疫苗（大腸桿菌）。

耀海生物基于多年的微生物表達體系（大腸桿菌、酵母）CDMO服務(wù)經(jīng)驗，具備GMP級別重組蛋白疫苗的工藝開發(fā)及生產(chǎn)服務(wù)能力，已交付多個VLP預(yù)防性和治療性疫苗開發(fā)和生產(chǎn)項目。耀海生物CDMO服務(wù)經(jīng)驗豐富、交付周期短、產(chǎn)品質(zhì)量達標，可以滿足產(chǎn)品注冊申報的需求，以期推動廣大客戶VLP疫苗管線的上市進程！

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[6] CDE. 九價重組人乳頭瘤病毒疫苗.

耀海生物服務(wù)覆蓋 “重組蛋白/疫苗，質(zhì)粒/mRNA、納米抗體”等領(lǐng)域pre-IND至臨床Ⅲ期樣品制備及商業(yè)化生產(chǎn)服務(wù)，致力于打造CRO/CDMO/MAH全方位，定制化一站式服務(wù)平臺。擁有20000平符合GMP要求車間，3000平研發(fā)中心，針對客戶需求提供50L-2000L定制化服務(wù)。相關(guān)資訊請聯(lián)系官方客服耀菌君聯(lián)系：13380332910（微信同號）