性行為、親代行為和攻擊性行為是個體繁殖成功和物種生存的核心，因此受到固定神經(jīng)回路的支持。內(nèi)側(cè)下丘腦包含三個高度互連的核團(tuán)——視前核（MPN）、腹內(nèi)側(cè)下丘腦的腹外側(cè)部分（VMHvl）和腹側(cè)乳頭體核（PMv），構(gòu)成生殖行為控制“中心”（reproductive behavior control column ,RBCC）。RBCC整合了各種激素和代謝線索，并調(diào)整了動物的身體活動，從而增加了社交機(jī)會。RBCC進(jìn)一步參與中邊緣多巴胺系統(tǒng)來維持社會興趣，并強(qiáng)化與社會行為時間鎖定的線索和行動。RBCC對于所有有助于繁殖的社會行為都是不可或缺的，包括交配、養(yǎng)育子女和戰(zhàn)斗。在這篇綜述中，作者總結(jié)了最近關(guān)于RBCC細(xì)胞的分子機(jī)制、功能和反應(yīng)的研究。

近日，美國紐約大學(xué)朗格醫(yī)學(xué)中心的林大宇（Dayu Lin）實(shí)驗(yàn)室在Science發(fā)表重要綜述（梅龍博士為本文的第一作者），本綜述將分為兩部分。

第一部分總結(jié)了RBCC細(xì)胞在每種社會行為中的功能和反應(yīng)的研究。

第二部分討論了RBCC如何控制社會行為的各個階段，從增加社會探索和維護(hù)社會利益到促進(jìn)完成社會行為。

RBCC在性行為、父母行為和攻擊行為中的作用

• 雄性性行為

男性和女性的性行為回路幾乎沒有共同點(diǎn)。對于男性來說，內(nèi)側(cè)視前區(qū)（MPOA），包括MPN及其周圍區(qū)域，自20世紀(jì)60年代初以來一直被認(rèn)為是最重要的部位。最近，單細(xì)胞和細(xì)胞核RNA測序揭示了MPOA細(xì)胞的高分子異質(zhì)性，導(dǎo)致了一系列研究來完善交配相關(guān)MPOA亞群的分子身份。包括MPOA中雌激素受體α（Esr1）表達(dá)細(xì)胞（MPOAEsr1），MPOA中表達(dá)速激肽受體1（Tacr1）的細(xì)胞（MPOATacr1）。

VMHvl在男性性行為中的作用似乎相對較小。PMv接收來自內(nèi)側(cè)杏仁核的密集輸入，內(nèi)側(cè)杏仁核是一個社會氣味和信息素處理區(qū)域，因此被認(rèn)為是RBCC的感覺中繼。因此，MPOA可能是介導(dǎo)雄性交配的主要位點(diǎn)，而VMHvl和PMv似乎在雄性-雌性相互作用的早期階段發(fā)揮次要作用。MPOATacr1細(xì)胞代表了男性性行為最精細(xì)的群體[Fig.1]。

Figure 1 RBCC區(qū)域在各種社會行為中的作用

• 雌性性行為

自20世紀(jì)70年代以來，許多損傷和刺激實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證明了VMHvl在女性性行為中的關(guān)鍵作用。雌性VMHvl包含兩個亞區(qū)，這兩個亞組都表達(dá)豐富的PR和Esr1，但只有側(cè)亞區(qū)（VMHvll）在雌性性行為過程中被強(qiáng)烈激活。當(dāng)表達(dá)膽囊收縮素A受體（Cckar）（一種側(cè)亞區(qū)特異性基因）的VMHvl細(xì)胞被化學(xué)或光遺傳學(xué)激活時，女性的性接受能力迅速增加。PMv對雌性生殖也至關(guān)重要，但其作用與VMHvl不同。具體來說，PMv使代謝信號能夠調(diào)節(jié)生殖神經(jīng)內(nèi)分泌軸。MPOA一直被發(fā)現(xiàn)可以抑制女性的接受能力，可能是通過其對VMHvl的強(qiáng)烈抑制輸入。因此，與雄性交配回路相反，雌性性行為主要由VMHvl和PMv介導(dǎo)，而MPOA可能發(fā)揮負(fù)面作用。VMHvllCKAR和PMvLepr細(xì)胞代表了迄今為止女性性行為最精細(xì)的群體。

• 親代行為

雄性和雌性都可以表現(xiàn)出所有的親代行為（parental behavior），但存在一些數(shù)量差異。自1974年以來，MPOA一直被認(rèn)為是控制親代行為的關(guān)鍵區(qū)域。小鼠體內(nèi)的雄性和雌性MPOAEsr1細(xì)胞在幼犬接近和取回過程中都是必要的、充分的和自然活躍的。在Esr1陽性細(xì)胞亞群中表達(dá)的降鈣素受體（Calcr）優(yōu)先標(biāo)記為親代行為激活的MPOA細(xì)胞。

與MPOA在父母護(hù)理中的關(guān)鍵作用相反，VMHvl和PMv似乎是可有可無的。VMHvl失活或PMv損傷沒有導(dǎo)致產(chǎn)后護(hù)理的任何不足?？傊F(xiàn)有數(shù)據(jù)支持MPOA（而不是VMHvl和PMv）是驅(qū)動兩性親代行為的關(guān)鍵RBCC區(qū)域。MPOACalcr細(xì)胞代表了親代行為最精細(xì)的群體。

• 攻擊行為

雄性和雌性攻擊行為的神經(jīng)基礎(chǔ)在性質(zhì)上是相似的。過去十年的研究確立了VMHvl在雄性和雌性攻擊中的核心作用。此外，最近的工作揭示了VMHvl細(xì)胞反應(yīng)的靈活性。例如，隨著性經(jīng)驗(yàn)的增加，VMHvl中雄性和雌性誘導(dǎo)的激活模式變得更加明顯。值得注意的是，只有后部VMHvl與攻擊性有關(guān)；前部VMHvl介導(dǎo)同物種間的自衛(wèi)行為和社會恐懼。

在雌性小鼠中，只有內(nèi)側(cè)VMHvl（VMHvlm）與攻擊性相關(guān)。使用活性依賴性單細(xì)胞RNA測序（Act-seq），鑒定了神經(jīng)肽Y受體Y2（Npy2r），一種VMHvlm偏向基因，作為雌性攻擊群體的遺傳標(biāo)記。

PMv也是雄性和雌性攻擊的關(guān)鍵部位。體內(nèi)記錄顯示，PMv細(xì)胞與VMHvl細(xì)胞一樣，優(yōu)先對攻擊性社交線索做出反應(yīng)。然而，PMv與VMHvl的不同之處在于，它在社會調(diào)查期間的反應(yīng)比攻擊更多。目前的數(shù)據(jù)表明，VMHvl和PMv是雄性和雌性攻擊性的中心，而MPOA抑制這種行為。就細(xì)胞群而言，雄性的VMHvlEsr1細(xì)胞（相當(dāng)于VMHvlPR細(xì)胞）和雌性的VMHvlNpy2r細(xì)胞是目前最明確的攻擊性神經(jīng)元群體。

RBCC細(xì)胞的一般組織

當(dāng)把所有社會行為的回路放在一起考慮時，會得出幾個普遍的結(jié)論。

首先，VMHvl和PMv具有相似的社會功能，且與MPOA相反。例如，VMHvl和PMv促進(jìn)兩性的攻擊性和雌性的性行為，而MPOA激活抑制這些行為。MPOA促進(jìn)父母行為，而VMHvl減少親代行為。

其次，支持不同社會行為的細(xì)胞通常占據(jù)VMHvl或MPOA內(nèi)的不同亞區(qū)。例如，外側(cè)和內(nèi)側(cè)VMHvl分別介導(dǎo)雌性的性行為和攻擊行為。第三，RBCC中與戰(zhàn)斗和交配相關(guān)的細(xì)胞在兩性行為中都會相互拮抗。在雄性中，激活交配相關(guān)的MPOAEsr1細(xì)胞抑制雄性間的攻擊性，而激活戰(zhàn)斗相關(guān)的VMHvlEsr1細(xì)胞抑制雄性和雌性的交配。

最后，隨著研究數(shù)量的增加，每種行為的“分子定義群體”將不斷增長。根據(jù)記錄和功能研究，MPOA中表達(dá)Gal-、Esr1-和Calcr的細(xì)胞都被發(fā)現(xiàn)對驅(qū)動親代行為至關(guān)重要。

RBCC協(xié)調(diào)社會行為的多個方面

• 社交遭遇

動物必須通過身體接觸來參與社會行為。作者認(rèn)為RBCC的第一個作用是調(diào)節(jié)動物的身體活動。當(dāng)GABA能MPOA細(xì)胞（MPOAVGAT）、VMHvlEsr1細(xì)胞或表達(dá)Nkx2-1的VMHvl細(xì)胞（VMHvlNkx2-2）被人工激活時，動物會增加運(yùn)動。相反，VMHvl中Esr1或Nkx2-1的缺失會減少雌性小鼠的體力活動并導(dǎo)致肥胖[Fig.3]。RBCC表達(dá)豐富的神經(jīng)調(diào)節(jié)劑、神經(jīng)肽和激素受體，這使得指示動物生殖、代謝、晝夜節(jié)律和其他內(nèi)部狀態(tài)的各種小分子能夠調(diào)節(jié)正在進(jìn)行的細(xì)胞活動，從而調(diào)節(jié)動物的身體活動。

Figure 2 從RBCC延伸出來的途徑，介導(dǎo)社會行為的各個方面

• 社會興趣

一旦動物相遇，下一步就是識別社會目標(biāo)的身份。盡管VMHvl和MPOA損傷或抑制持續(xù)改變社會偏好，但這可能并不反映性別判別的缺陷，因?yàn)楸徊倏v的動物通常表現(xiàn)出相反的偏好，而不是沒有偏好，這表明它們?nèi)匀荒軌騾^(qū)分雄性和雌性。事實(shí)上，性別認(rèn)同信息廣泛分布在邊緣系統(tǒng)中，包括下丘腦內(nèi)側(cè)上游的區(qū)域。

RBCC可能通過參與中邊緣多巴胺能通路來促進(jìn)和維持社會興趣。在最初的社交接觸中，伏隔核（NAc）中多巴胺的釋放與總的相互作用時間呈正相關(guān)。抑制腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA）多巴胺神經(jīng)元會減少與不熟悉目標(biāo)的社交互動。相反，VTA投射到NAc多巴胺能投射的光遺傳學(xué)激活顯著增加了社交時間。值得注意的是，RBCC- VTADA-NAc回路對于完全社會行為的強(qiáng)化性質(zhì)也是必不可少的。

總結(jié)展望

RBCC協(xié)調(diào)所有與生俱來的社會行為，為生殖行為服務(wù)。MPOA驅(qū)動雄性的性行為、父親行為和母親行為，而VMHvl和PMv促進(jìn)雌性的性行為和攻擊性。MPOA與VMHvl和PMv可能具有對抗性關(guān)系，正如它們在多種社會行為中的對立作用所表明的那樣。

在基礎(chǔ)水平時，RBCC根據(jù)激素和代謝信號調(diào)整動物的身體活動，從而調(diào)整社交接觸的機(jī)會。一旦遇到社會目標(biāo)，RBCC就會與多巴胺系統(tǒng)接觸，以維持社會興趣，并加強(qiáng)導(dǎo)致成功完成社會行為的行動和環(huán)境。PAG已成為執(zhí)行VMHvl驅(qū)動的社交行為的關(guān)鍵中腦中繼，但將MPOA信號轉(zhuǎn)化為運(yùn)動動作的中腦區(qū)域仍然難以捉摸。不管確切的回路如何，作者提出了一個下丘腦和腦干-脊髓雙重控制系統(tǒng)，用于每一個社會行動的運(yùn)動執(zhí)行。

原文鏈接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adh8489?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed

參考文獻(xiàn)

Mei, Long et al. “Hypothalamic control of innate social behaviors.” Science (New York, N.Y.) vol. 382,6669 (2023): 399-404. doi:10.1126/science.adh8489

編譯作者：Young（brainnews創(chuàng)作團(tuán)隊(duì)）

校審：Simon（brainnews編輯部）






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