衰老是世間萬物每分每秒都在經(jīng)歷的事件，我們避無可避，也無處可逃。就比如，與我們免疫系統(tǒng)密切相關(guān)的造血干細胞，會隨著年齡增長出現(xiàn)復制衰老，影響免疫細胞的數(shù)量與功能，最終導致體內(nèi)炎性水平的大幅提升，并加速機體全面老化。

然“知天命”卻信“事在人為”，才是抗衰領(lǐng)域研究者們的追求，他們從根源理論與機制出發(fā)，嘗試解碼生命的衰老奧秘。本月首日（6月1日），來自英國桑格研究所與劍橋干細胞研究所的專家學者們，聯(lián)合揭示了人類造血干細胞隨衰老的改變，并突破性找尋到70歲后人體造血功能發(fā)生巨大變化的源頭[1]。

本項研究“Clonal dynamics of haematopoiesis across the human lifespan”，發(fā)表于全球頂級科學期刊Nature。

隨著年齡增長，人體造血干細胞出現(xiàn)復制衰老，導致再生能力降低[2]、血細胞減少[3]以及免疫功能障礙[4]，大大增加了血液相關(guān)癌癥的患病風險[5-7]，并且這一現(xiàn)象在人類步入70歲后尤為明顯。

一直以來，在遍尋“幕后黑手”的路上，體細胞突變積累總是榜上有名，這一過程被認為促使細胞多種類型損傷的累積，最終導致廣泛的功能障礙[8]。經(jīng)典的突變積累理論認為：“有害的晚期突變在人群中積累，并最終導致病理（癌癥）和衰老”。然而，這種逐漸積累的分子損傷如何影響老年時期機體功能，卻仍是未知。

為了徹底搞明白這一衰老過程，此次研究中，學者們分析了10名身體健康、年齡分布從新生兒到81歲老者的骨髓血細胞。通過對多達3579個造血干細胞的全基因組進行測序，發(fā)現(xiàn)多數(shù)細胞中都發(fā)生了包括替換、缺失在內(nèi)的細胞突變，且隨著年齡增長線性累積。

同時，血細胞的端粒長度隨著年齡增加而穩(wěn)步下降，平均每年減少約30.8個堿基對。

圖注：人體造血干細胞隨著衰老，突變不斷累積

依據(jù)這些測序結(jié)果，團隊成員們對個體造血干細胞的系統(tǒng)發(fā)育進行推演，重建了造血干細胞的“家譜”，將不同血細胞之間的關(guān)聯(lián)，以及在人類生命周期中的變化清晰展現(xiàn)了出來。

借助譜圖，研究人員發(fā)現(xiàn)，70歲之后，人體造血干細胞群體結(jié)構(gòu)及分化模式發(fā)生巨大改變。65歲以下成年人的血細胞產(chǎn)生可來自20000-200000個干細胞，且每個干細胞的貢獻量大致相等。相比之下，70歲以上老年人群的血細胞來源大幅下降，甚至僅分化于10-20個干細胞。

進一步分析發(fā)現(xiàn)，這些“高活性”干細胞往往積累了大量突變，并會因體細胞突變過程的驅(qū)動，數(shù)量進一步擴大，最終占據(jù)人體骨髓主導地位，造成老年人血細胞群體多樣性不可逆的減少，并擾亂正常功能性成熟血細胞的產(chǎn)生，誘發(fā)眾多衰老相關(guān)疾病。

圖注：正常個體造血干細胞種群多樣性因衰老顯著下降

時光派點評

如此次研究參與者、桑格研究所癌癥、衰老和體細胞突變項目負責人Peter Campbell博士評價：“我們第一次表明，在整個生命中逐步積累的突變，會導致災難性的老年血細胞數(shù)量變化”。

“體細胞突變與積累”最終成為眾矢之的，被納入“衰老根源”，這也讓經(jīng)典的突變累積理論更加深入人心。

近半年多來，體細胞突變領(lǐng)域從“突變積累提升患癌風險，但不導致衰老[9]”的反轉(zhuǎn)，及“突變非隨機、有方向性[10]”的改寫教科書式發(fā)現(xiàn)，到“哺乳動物體細胞突變速度與壽命顯著負相關(guān)[11]”的報道，再加上今天的重磅發(fā)現(xiàn)，可謂百家爭鳴、欣欣向榮。科學研究不斷向前、螺旋上升，誰知道下一次又會有怎樣驚人的發(fā)現(xiàn)呢？

該研究通訊作者為英國桑格研究所、劍橋干細胞研究所研究員Peter J. Campbell、Elisa Laurenti與Jyoti Nangalia，Emily Mitchell為第一作者。研究由Wellcome與William B Harrison基金會資助。

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