編者按

隨著我們年齡的增長(zhǎng)，一些關(guān)鍵代謝物的水平會(huì)出現(xiàn)下降，例如在能量代謝中必不可少的物質(zhì)NAD+和AKG，它們水平的下降會(huì)嚴(yán)重影響我們正常的生理活動(dòng)，促使身體走向衰老。別看AKG起步晚，比不上NAD+，但它一點(diǎn)都不差，它可是長(zhǎng)壽蛋白發(fā)現(xiàn)者、曾擔(dān)任巴克衰老研究所CEO、辛克萊的師兄、新加坡抗衰國(guó)師Brian Kennedy教授的“寵兒”。

近日，Brian Kennedy教授在代謝與內(nèi)分泌領(lǐng)域頂級(jí)期刊《Trends in Endocrinology & Metabolism》上發(fā)表了一篇文章，詳細(xì)地講述了AKG在衰老中的調(diào)節(jié)作用以及治療衰老相關(guān)疾病中的作用。

原文鏈接：

https://sciencedirect.53yu.com/science/article/abs/pii/S1043276021002666

AKG的生化作用

AKG，全稱(chēng)是α-酮戊二酸，在能量代謝和氨基酸合成中發(fā)揮重要作用。在能量代謝方面，AKG不僅參與了脂肪酸、氨基酸和葡萄糖的氧化，還是呼吸作用中檸檬酸循環(huán)的關(guān)鍵中間體[1]。 此外，它還是胃腸道細(xì)胞ATP的重要來(lái)源。在氨基酸合成方面，AKG是谷氨酸、谷氨酰胺、脯氨酸和精氨酸的前體物質(zhì)，可以直接或間接地合成氨基酸[2]。

圖注：AKG參與的重要生理活動(dòng)示意圖

除了能量代謝和氨基酸合成，AKG還參與了氮的轉(zhuǎn)運(yùn)，控制細(xì)胞內(nèi)的碳和氮的平衡。此外，AKG還可作為抗氧化劑，在廣泛的氧化反應(yīng)中發(fā)揮重要作用[3,4]。在上個(gè)世紀(jì)80年代和90年代，科學(xué)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)AKG在肌肉生長(zhǎng)、傷口愈合等方面有潛在的好處，但并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)其巨大的抗衰潛力。

AKG可能存在的抗衰機(jī)制

隨著年齡的增長(zhǎng)，小腸吸收AKG的能力逐漸下降，能量代謝中產(chǎn)生的AKG也減少，血清中AKG的水平逐漸下降，進(jìn)而影響正常細(xì)胞的生理活動(dòng)[5]，使得細(xì)胞走向衰老。補(bǔ)充AKG可以有效地對(duì)抗衰老，其發(fā)揮抗衰效果很可能是通過(guò)以下幾點(diǎn)來(lái)實(shí)現(xiàn)的。

No.1

調(diào)節(jié)mTOR

2014年，《Nature》首次報(bào)道了AKG可以延長(zhǎng)線(xiàn)蟲(chóng)的壽命，最多可延壽近50%，延壽機(jī)制可能與下調(diào)mTOR活性有關(guān)[6]，這引起了科學(xué)家們對(duì)AKG抗衰作用的關(guān)注。

隨后進(jìn)行的大部分研究都發(fā)現(xiàn)AKG可以抑制mTOR的活性來(lái)延緩衰老，但也有不少研究得出相反的結(jié)論，他們發(fā)現(xiàn)豬的細(xì)胞中AKG反而會(huì)激活mTOR[7]。但無(wú)論怎樣，AKG調(diào)節(jié)mTOR很可能是潛在的抗衰機(jī)制之一。

No.2

促進(jìn)自噬

有項(xiàng)研究顯示熱量限制后的酵母和線(xiàn)蟲(chóng)中AKG水平會(huì)上升，說(shuō)明AKG與熱量限制有一定的聯(lián)系[6,8]，而熱量限制會(huì)促進(jìn)自噬，那么AKG能否促進(jìn)自噬呢？答案是肯定的，在人骨肉瘤細(xì)胞的研究就證明了AKG確實(shí)可以促進(jìn)自噬，促進(jìn)自噬也可能是AKG抗衰機(jī)制之一。

No.3

改善蛋白質(zhì)代謝異常

衰老往往會(huì)伴隨著蛋白質(zhì)代謝的異常，而AKG可以參與氨基酸的合成，進(jìn)而影響到蛋白質(zhì)的代謝，減少蛋白質(zhì)代謝異常的發(fā)生。巴克衰老研究所團(tuán)隊(duì)的研究也證明了這一點(diǎn)，他們發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充鈣鹽形式的AKG(Ca-AKG)可以改善老年小鼠的蛋白質(zhì)代謝和合成，延長(zhǎng)了小鼠12%壽命 [9]。

No.4

調(diào)節(jié)表觀(guān)遺傳

此外，AKG還是幾種表觀(guān)遺傳調(diào)節(jié)酶的輔助因子，參與了DNA去甲基化[10]。Brian Kennedy教授的研究也發(fā)現(xiàn)了這一點(diǎn)，在服用AKG7個(gè)月后測(cè)量DNA的甲基化，生理年齡減少了8歲[11]。

No.5

促進(jìn)谷胱甘肽的合成

有研究顯示，谷胱甘肽有多達(dá)89%的谷氨酸鹽都是由紅血球中的AKG參與生成的。吸收AKG之后，紅血球的功能提升，肌肉細(xì)胞供氧更充足，運(yùn)動(dòng)耐力因此增強(qiáng)。這也是AKG 抗衰機(jī)制之一[12]。

AKG治療衰老相關(guān)疾病

圖注：AKG對(duì)于身體各部位的作用

AKG不僅能通過(guò)直接的抗衰機(jī)制來(lái)延緩衰老，還可以通過(guò)治療衰老相關(guān)疾病來(lái)延長(zhǎng)健康壽命期。衰老相關(guān)疾病遍布了身體各個(gè)器官和組織，常見(jiàn)的疾病包括肌肉質(zhì)量下降、骨質(zhì)疏松癥、神經(jīng)退行性疾病、心血管疾病以及癌癥，而AKG對(duì)這些疾病都有良好的治療效果。

AKG治療衰老相關(guān)疾病主要是依靠它在調(diào)節(jié)mTOR中的作用，除此之外，它作為能量代謝中關(guān)鍵性中間體和自身強(qiáng)大的抗氧化能力在治療衰老相關(guān)疾病也發(fā)揮了重要作用。

AKG的抗衰研究任重而道遠(yuǎn)

AKG目前已經(jīng)用于多種人類(lèi)疾病的治療，如傷口愈合、腎功能障礙、胃腸疾病和癌癥。在治療中，AKG的給藥方式非常多，有直接給藥的，也有選擇與鈣、精氨酸、鳥(niǎo)氨酸或鈉聯(lián)合給藥的，但目前還沒(méi)有確切的研究表明不同給藥形式之間的差異 [13,14]。

用AKG治療時(shí)，我們對(duì)其的最佳劑量還不太清楚，目前主流采用的劑量大致為3.6-6 g [11]，并且在這個(gè)劑量?jī)?nèi)長(zhǎng)期使用是非常安全的，沒(méi)有重大不良影響。只有某些特殊情況下，才可以短期過(guò)量使用AKG，例如為了促進(jìn)燒傷患者的傷口快速愈合，所使用AKG的劑量就會(huì)比較大，為10-30g[15]。

同樣的，我們對(duì)AKG的具體作用機(jī)制也很模糊，臨床前的研究發(fā)現(xiàn)mTOR在人類(lèi)慢性疾病中具有重要作用，但具體是怎么調(diào)節(jié)mTOR的，是抑制mTOR還是激活mTOR，以及調(diào)節(jié)mTOR之后是如何治療慢性疾病的，這些我們都不清楚。

此外，我們也沒(méi)有足夠的AKG在抗衰方面的臨床實(shí)驗(yàn)證據(jù)，導(dǎo)致我們對(duì)AKG的延壽效果也一無(wú)所知。

目前科學(xué)家對(duì)AKG的給藥方式、最佳劑量、抗衰機(jī)制、延壽效果都不是十分清楚，因此我們希望更多的科學(xué)家來(lái)關(guān)注和研究AKG，把AKG當(dāng)作一種抗衰老補(bǔ)劑來(lái)進(jìn)行更加深入的研究，為人類(lèi)的抗衰老事業(yè)作出貢獻(xiàn)。

Brian Kennedy教授作為享譽(yù)國(guó)際的頂級(jí)抗衰老學(xué)者，參加了衰老干預(yù)論壇的演講。在演講中講解了目前最有效的抗衰老方式并盤(pán)點(diǎn)了當(dāng)下最具前景的抗衰老物質(zhì)。

—— TIMEPIE ——

參考文獻(xiàn)

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