寫B(tài)iotech行業(yè)文章多了，能夠對于常見的一些套路一目了然，大量“利好”消息出來之際，一定是有人想拉高出貨或者是提前危機公關。PD-1賽道究竟還有多少紅利，尤其是已經經過幾輪醫(yī)保殺價的國內PD-1市場，出海似乎成為當下內卷競爭下的一種優(yōu)選，但國外PD-1賽道同樣競爭激烈，考驗海外上市商業(yè)化運作成本與收益比，一直立足全球開疆拓土的百濟神州，替雷利珠單抗近期進行了反轉再反轉。究竟是主動撤回還是被退貨，似乎無需多言。

百澤安?出海歐盟

2023年9月19日，百濟神州宣布，歐盟委員會（EC）已批準替雷利珠單抗（中文商品名：百澤安?；英文商品名：TEVIMBRA?）作為單藥用于治療既往接受過含鉑化療的不可切除、局部晚期或轉移性食管鱗狀細胞癌（ESCC）的成人患者。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）也已經受理替雷利珠單抗的一項上市許可申請，用于一線治療不可切除的局部晚期、復發(fā)或轉移性的ESCC患者。（早在2023年7 月 24 日，百濟神州宣布，歐洲藥品管理局（EMA）人用藥品委員會（CHMP）已發(fā)布其推薦替雷利珠單抗（中文商品名：百澤安?）獲得上市許可的積極意見，建議批準替雷利珠單抗單藥用于治療既往接受過含鉑化療的不可切除、局部晚期或轉移性食管鱗狀細胞癌（ESCC）成人患者。這意味著，替雷利珠單抗在歐洲地區(qū)的監(jiān)管里程碑已經近在眼前，獲批在即?，F在是確證獲批了）

與此同時，2023年9月19日，百濟神州宣布與諾華制藥集團達成協議，重新獲得開發(fā)、生產和商業(yè)化百澤安?（替雷利珠單抗）的全球權利。 作為曾經PD-1四小龍之一的君實生物，也迎來出海訊息。

君實生物出?？煊?/p>

2023年10月27日，美國藥企CoherusBioSciences與君實生物宣布：美國FDA已經批準其特瑞普利單抗聯合吉西他濱/順鉑作為晚期復發(fā)或轉移性鼻咽癌（NPC）患者的一線治療。其單藥也獲批用于復發(fā)或轉移性鼻咽癌含鉑治療后的二線及以上治療。

君實生物2023年7月21日在互動平臺表示，公司業(yè)務國際化布局方面的階段進展包括：公司于今年5月底順利完成

美國FDA對于特瑞普利單抗國內生產基地的現場核查

，該產品有望在不久后于美國正式獲批上市。特瑞普利單抗的一線治療鼻咽癌以及一線治療食管鱗癌的2項適應癥也在歐盟和英國遞交了上市申請并獲得受理。

本人比較關注的是FDA的現場核驗，最早可以追溯到2022年： 2022年5月2日，君實生物宣布，美國FDA寄發(fā)了一封關于PD-1特瑞普利單抗聯合吉西他濱╱順鉑作為晚期復發(fā)或轉移性鼻咽癌患者的一線治療和單藥用于復發(fā)或轉移性鼻咽癌含鉑治療后的二線及以上治療的生物制品許可申請（BLA）的完整回復信?；貜托乓?/p>

進行一項質控流程變更

。君實計劃與FDA直接會面，并預計于2022年仲夏之前重新提交該BLA?；匦胖刑岬?，

待完成的現場核查因新型冠狀病毒肺炎疫情相關的旅行限制而受阻。具體現場核查時間將另行通知。

同樣受阻于FDA現場核驗沒得到及時執(zhí)行而出海耽誤的還有全球化做的比較不錯的百濟神州，且百濟神州目前已經在歐洲獲批，下一步就拭目以待FDA的態(tài)度了。 作為從事醫(yī)藥行業(yè)的個體，當然希望國內的研究數據能夠被國外的認可，最早的信達生物信迪利單抗出海失利是必然的結果，畢竟基于目前的中國區(qū)的數據，又是肺癌領域，這種全球高發(fā)普遍的癌種，單個國家的數據，即使基于ICH的框架協議，也有充足的被拒絕的理由。尤其是還想依靠PFS的獲益直接申請，倘若被批準了，這是對其他以OS為臨床獲益終點的全球大III期試驗的不公平。 這就比如在高考的考場上，大家正在仔細答題，突然考場外來了一個拿著練習冊的考生，期冀以這樣的滿分考題獲得升學的可能。被拒絕是一定的，仁慈的做法是考官單獨設置一對一的時常一樣的高考答題，你考過了我也讓你上，你沒信心那你就離開好了。從這個角度來說，是對于尊重客觀醫(yī)學規(guī)律，認真履行行業(yè)職責，真正讓患者獲益的企業(yè)的利好，是對于取巧型企業(yè)的利空。正如高考雖有一些爭議，但現階段能讓貧寒家庭有翻身可能的相對公平的方式依然是高考。正如醫(yī)學領域研究探索的終點，OS還是PFS，我堅決支持OS的獲益，這是腫瘤藥物達到的最終結果。就是90%以上的可能為PFS最終一定轉換成OS獲益，那這樣的說辭應該對醫(yī)藥行業(yè)投資資本來說教。投資風險與回報相匹配，不要再拿扶持醫(yī)藥行業(yè)需要研究終點前移來說事，這不是醫(yī)學本身要考慮的事，而是投資行業(yè)需要從ORR、PFS等終點上去拿捏最終能否OS獲益，進而重磅上市。如果一眼就能看到結果的投資，收益自然是低下的。此時，多希望專注于臨床研究本身的一些企業(yè)，能夠真正被時代以褒獎。當然，這種風險性是非常大的。和黃醫(yī)藥正是一個鮮明的例子。

和黃醫(yī)藥出海失利

2022年5月2日，和黃醫(yī)藥宣布，美國FDA已就索凡替尼用于治療胰腺和非胰腺神經內分泌瘤的新藥上市申請發(fā)出完整回復函。FDA認為當前基于兩項成功的中國 III 期研究以及一項美國

橋接研究

的數據包尚不足以支持藥品現時于美國獲批。該完整回復函中表明，需要納入更多代表美國患者人群的國際多中心臨床試驗（MRCT）來支持美國獲批。

在此，談些個人觀點。隨著中國近年來對于美國FDA擔任過職務人員的吸引力的增強，以及中國企業(yè)與國外MNC的合作，對于如何有效選擇合適的小適應癥，摸準玩法中可以選擇的快速渠道，如在國內完成II期/III期研究，在美國以橋接試驗為跳板，從面子和里子上盡可能滿足ICH規(guī)則。但這種玩法，必須建立在國內數據足夠能打，經得起現場檢驗，美國橋接試驗的人群選擇，具有代表性，不是具有偏倚性的，否則，國際多中心III期試驗是必須做的。我不認為相對客觀的醫(yī)學試驗，會摻雜太多政治因素，反倒是你去將這些事情往政治上牽扯，從長遠角度來說，更不利于國際接軌和醫(yī)藥行業(yè)的健康長足發(fā)展。正如，基于FDA在阿爾茨海默癥領域批準新藥上市引起的眾多FDA官員的辭職，說明還是有非常多的堅守行業(yè)初衷的專家在主導FDA之后的審慎工作。那CDE年前的指導原則也是一脈相承的。規(guī)規(guī)矩矩，嚴謹認真落實醫(yī)藥行業(yè)存在的初衷，治病救人，符合倫理，方是正道。 三家企業(yè)的出海失利，也會讓企業(yè)開始重新審視引進的一些國際“人才”和合作的MNC，如果必須照章辦事，那這些退休官員和國際企業(yè)做出的承諾，還是否能相信？ 這個時代，是價值回歸的主旋律。屬于認真做事堅守本真的我們的時代來臨了，因為我們既是大多數也是小部分，所謂大多數是人民的大多數，當下正在調整的脈絡正是在艱苦尋找如何激發(fā)人民大多數重新振奮，擰成一股繩的道路。別站在時代的對立面已然是成功的。所謂的小部分，是過往的高速發(fā)展階段，各種投機取巧和加杠桿撬動財富的手段，都在新時代紛紛失效，而我和我認為的好友，堅信價值回歸的不可阻擋，做人有品，做事有度的堅定踐行，畢竟是少數。在此也贈予諸位，放棄投機取巧，踏實做事。房子在進入到時代終章之后，該??落就落下去吧，其他真正需要全球比手腕的領域才需要重金扶持。而我，選擇遠離房子，親近醫(yī)藥專業(yè)。 但我依然堅定看多腫瘤治療賽道。 中國是全球癌癥發(fā)展最快的國家之一，與其他人類發(fā)展指數高（

備注：人類發(fā)展指數是預期壽命指數、教育指數和人均國民總收入指數的幾何平均值。人類發(fā)展指數在0—1之間，越接近1，反映人類發(fā)展水平越高。用以取代單一的人均GDP衡量體系，來界定一個國家是否屬于發(fā)達國家。

）的國家非常相似。中國人口超過14億，是全球老年人口最多的國家（年齡≥60歲），截至2019年約為2.54億人，預計到2040年將進一步增加到4.02億人（約占全國人口的28%）。癌癥護理和研究被公認為中國政府2019-2030年健康中國行動計劃的五個重點領域之一。癌癥新藥開發(fā)一直得到中國政府規(guī)劃的支持，并被納入第十一、十二和十三五年重大新藥創(chuàng)新計劃。為了促進更廣泛的全球藥物開發(fā)合作，中國藥品監(jiān)督管理部門加入了

人用藥品技術要求國際協調理事會（ICH）

，以確保在全國范圍內實施國際試驗倫理誠信和科學質量標準。此外，政府部門出臺了一系列更快的監(jiān)管審批條例，加速了藥物審批流程。毫無疑問，生物制藥將成為中國“一帶一路”倡議的核心全球產業(yè)領域。 據我們所知，本世紀沒有任何一種癌癥治療創(chuàng)新手段有比腫瘤免疫治療手段更為影響深遠。2011年，第一種免疫檢查點抑制劑（ICI）ipilumumab（一種靶向CTLA-4的單克隆抗體）的批準，促使許多癌癥的治療方式發(fā)生了根本性變化，這些癌癥以前幾乎沒有治療選擇（如轉移性黑色素瘤）。靶向PD-1、PD-L1或最新的LAG-3單克隆抗體，在更廣泛的實體腫瘤和血液腫瘤中延續(xù)了這種劇變。這些新藥的問世，使得當下幾乎所有腫瘤都已有或正在進行ICI的療法。為了了解中國作為癌癥治療領域潛在的新超級大國的演變，研究者通過搜索

科學網（Web of Science）

確定了全球免疫腫瘤學研究出版物，并使用經過充分驗證的出版社的文獻資料，重點關注中國在其中的發(fā)展貢獻。

圖. 全球5個地區(qū)免疫腫瘤藥物研究論文產量

2012年至2021，免疫腫瘤學研究論文的發(fā)表數量急劇增加，從2012年的775篇（占全球癌癥研究論文的0.93%）增加到2021的2926篇（占全球癌癥研究論文的1.67%）。這一增長是在中國整體癌癥研究活動大幅增加的背景下出現的。同期，總體癌癥研究活動（以出版物產出衡量）增加了333%，而就絕對值而言，中國目前在癌癥研究出版物方面排名全球第一，占全球的18%。中國只有17%的癌癥研究論文有國際合著者，這可能反映了一種將國內研究活動和出版放在首位的戰(zhàn)略方針。 中國的免疫腫瘤學研究主要集中在全國發(fā)病率較高的解剖腫瘤部位。例如，2020年，世界衛(wèi)生組織的數據顯示，全球食管癌總負擔的54%、全球肝癌總負擔的45%和全球胃癌總負擔的44%發(fā)生在中國。來自中國的免疫腫瘤學研究出版物主要集中在這些癌種上。例如：通過分析2012-2021年以腫瘤發(fā)病部位進行匯總的全球免疫腫瘤學出版物，中國食管癌占據了全球食管癌出版數量的39%，肝癌的比例為32%，胃癌的比例為23%。相應地，在中國患病率較低的癌種中，免疫腫瘤學的產出較低。例如，中國僅占惡性黑色素瘤免疫腫瘤學出版物的4.3%，該領域的研究一直由歐洲（即歐盟國家和英國）和美國主導。中國如此專注的產出可能反映了中國的戰(zhàn)略。即在美國和歐洲國家占主導地位的免疫腫瘤學相關研究中，相關癌癥研究應避免正面競爭。然而，隨著ICIs的發(fā)展，這種模式可能會發(fā)生變化，相較于在美國和歐洲開發(fā)藥物，在中國進行ICIs研發(fā)，有可能提供有效且潛在的更便宜的替代品。例如，度伐利尤單抗已在美國、歐洲和中國獲得批準，用于治療基于鉑類化療和放療后沒有疾病進展的不可切除3期非小細胞肺癌。在中國，舒格利單抗也獲得了相同適應癥的許可，且價格低于度伐利尤單抗。

截至2022年12月，已有9種ICI藥物獲得FDA的批準。ICI藥物臨床試驗研究的全球總產出增加了177%，即從2012年的161篇出版物增加到2021的447篇。全球臨床研究總產出的大部分（43%）集中在pembrolizumab、nivolumab和ipilimumab上。歐洲和美國主導的這九種ICI藥物相關臨床免疫腫瘤學研究，只有7%的出版物有中國合著者。此外，來自中國的患者只占少數，在獲得FDA批準的ICI關鍵試驗中，總招募比例（<10%）較低。與這一發(fā)現相符的，僅在中國獲得上市授權的八種中國ICI藥物（即沒有同時獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局或歐洲藥品管理局的批準），中國作者的貢獻微乎其微，只有不到6%的論文有來自歐洲和北美地區(qū)的作者。用于批準中國唯一授權的ICI藥物的關鍵試驗大量（>50%）從中國招募患者，23個記錄的試驗地點中有19個（83%）僅在中國。

中國腫瘤學領域創(chuàng)新的加速對于如何有效應對日益增加的腫瘤負擔，是一種兼顧成本-效益，同時確保癌癥患者獲得有效治療的途徑。在過去的十年中，采取了一系列行動來促進癌癥藥物的開發(fā)和加強醫(yī)療創(chuàng)新，顯然有明顯的好處。

2005年至2020年間，78種癌癥藥物對應141種適應癥在中國獲得授權。此外，進展似乎正在加速。例如，自2021以來，中國批準了首個皮下PD-L1抗體（恩沃利單抗）和首個靶向PD-1和CTLA-4的雙特異性抗體（卡度尼利單抗）。癌癥的創(chuàng)新并不局限于免疫腫瘤學領域，在小分子開發(fā)（如阿美替尼）和CAR-T（如relmacabtagene autoleucel）方面也出現了類似技術進步的跡象。盡管這些創(chuàng)新在中國很重要，但其全球效應尚待觀察。

許多較小的國家藥品監(jiān)管機構，如拉丁美洲和加勒比國家的監(jiān)管機構，使用美國食品藥品監(jiān)督管理局和歐洲藥品管理局的監(jiān)管決定來批準新的藥品，中國類似情況也是可行的。美國食品藥品監(jiān)督管理局最近未能批準信迪利單抗，部分原因是單一國家（僅限中國）臨床數據的不可接受性，

在中國腫瘤學創(chuàng)新的全球化過程中，可能存在更廣泛的地緣政治考慮。

然而，這種情況可能只是暫時的。盡管基本癌癥藥物的供應嚴重不足，但全球對免疫腫瘤藥物的需求正在增加，特別是在中等收入國家。

更激進的定價策略，提供越來越多負擔得起的中國免疫腫瘤藥物的時代可能不遠了