主要研究目的是比較索拉非尼聯(lián)合經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞（SOR-TACE）與索拉非尼單藥作為肝細(xì)胞癌（HCC）伴門靜脈血栓（PVTT）患者術(shù)后輔助治療的有效性和安全性。

——2023 ASCO GI——

2023年ASCO胃腸道腫瘤研討會(huì)（ASCO-GI2023）于當(dāng)?shù)貢r(shí)間1月19日-21日在舊金山拉開(kāi)帷幕。胃腸道（GI）癌癥研討會(huì)是一個(gè)腫瘤學(xué)專題活動(dòng)，旨在為胃腸道癌癥護(hù)理和研究組織的成員提供科學(xué)和教育內(nèi)容；為期三天的會(huì)議包含了食道、胃、胰腺、小腸和肝膽道、結(jié)腸、直腸和肛門等部位癌癥的最新科學(xué)。會(huì)議由美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）、美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)（AGA）、美國(guó)放射腫瘤學(xué)會(huì)（ASTRO）、美國(guó)外科腫瘤學(xué)會(huì)（SSO）聯(lián)合舉辦。

肝癌領(lǐng)域是一直關(guān)注的疾病領(lǐng)域，在化療和靶向治療時(shí)代，HCC領(lǐng)域相關(guān)治療藥物進(jìn)展緩慢，與HCC的高度異質(zhì)性密不可分。隨著免疫治療時(shí)代的到來(lái)，HCC領(lǐng)域迎來(lái)PD-1/PD-L1抗體聯(lián)合靶向或單藥諸多適應(yīng)癥的獲批，且隨著適應(yīng)癥前移，在肝癌圍手術(shù)期的研究也逐步增多。但隨著HCC領(lǐng)域免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥或聯(lián)合方案的不斷獲批，臨床上亟待解決的問(wèn)題就是一線免疫治療進(jìn)展后二線治療用藥選擇問(wèn)題。

——O+Y對(duì)免疫治療進(jìn)展后的HCC患者的治療效果探索——

研究背景

• 納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗（NIVOIPI）在1/2期 CheckMate040研究中已經(jīng)驗(yàn)證，對(duì)于不可切除肝細(xì)胞癌（uHCC）患者顯示出一定的療效；

• 然而，鑒于阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗（Ate/Bev）已經(jīng)成為晚期HCC一線系統(tǒng)治療的新標(biāo)準(zhǔn)（IMbrave50研究），有必要對(duì)Ate/Bev治療后進(jìn)展的晚期HCC患者進(jìn)行NIVOIPI治療效果的探索。

研究方法

• 這是一項(xiàng)回顧性，多中心，非比較觀察研究；

• 納入患者

  根據(jù)AASLD標(biāo)準(zhǔn)確診的HCC

  無(wú)法接受治療的疾病（如手術(shù)、移植、射頻消融）

  Child-Pugh?評(píng)分 5 或6

  BCLC?B 期或 C 期

  根據(jù)RECIST v 1.1評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)有可測(cè)量的病灶

• 排除 Child B/C 級(jí)和 BCLC D 期 uHCC 患者

• 包括在NIVOPI開(kāi)始后至少隨訪一次的患者

治療方案

• 患者每3周（4劑）接受一次納武利尤單抗（1mg/kg）+ 伊匹木單抗（3 mg/kg）→ 然后每2周接受一次納武利尤單抗（240 mg）。

患者基線

• 共有47名患者入選，其特征如下：

  中位年齡60歲（范圍37–79歲）

  乙型肝炎（n=40，85.1%）

  丙型肝炎（n=2，4.3%）

  非病毒性肝炎（n=5，10.5%）

  BCLC B/C（n=2，4.3%；n=45，95.7%）

  大血管侵犯（n=12，25.5%）

  肝外轉(zhuǎn)移（n=41，87.2%）

  35名（74.5%）患者既往接受過(guò)免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）治療（n=35，74.5%），包括Ate/Bev（n=23，48.9%）

研究結(jié)果

• 總有效率（ORR）為25.5%，疾病控制率（DCR）為42.6%。

• ICI初始治療患者的ORR和DCR分別為41.7%和58.4%。

• 接受過(guò)ICI治療的患者分別為20.0%和37.1%。

• 中位隨訪時(shí)間為5.7個(gè)月（95%置信區(qū)間[CI]，5.4-6.1），

  所有患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期為1.4個(gè)月（95%CI，1.1-1.7），

  既往ICI治療患者的中位數(shù)為1.3個(gè)月（95%CI，0.1-1.1），

  ICI初治患者未達(dá)到。

• 總體存活率未達(dá)到中位數(shù)。

  
  

  
  

• 最常見(jiàn)的3-4級(jí)毒性為天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高（n=4，8.5%）、中性粒細(xì)胞減少（n=4、8.5%）、皮膚毒性（n=3，6.4%）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高（n=2，4.3%）和肺炎（n=2、4.3%）。有一例因中毒性表皮壞死溶解導(dǎo)致的治療相關(guān)死亡。

  
  

研究結(jié)論

• NIVOIPI在有或無(wú)ICI治療的uHCC患者中顯示出有臨床意義的療效。

延申閱讀

抗血管生成藥物與PD-L1抑制劑的協(xié)同機(jī)制

基礎(chǔ)研究顯示，VEGF可以直接作用于抗原呈遞細(xì)胞和細(xì)胞毒性T細(xì)胞，使這兩種細(xì)胞的數(shù)量和活性下降；VEGF還可以直接作用于一些免疫抑制細(xì)胞，如調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和骨髓來(lái)源的抑制細(xì)胞，使后者從骨髓遷移至腫瘤當(dāng)中，增加了腫瘤的免疫抑制環(huán)境。此外，VEGF會(huì)使腫瘤當(dāng)中異常的血管新生，這種異常的血管也導(dǎo)致了腫瘤的免疫抑制。大分子單克隆抗VEGF抗體，其抗VEGF作用可以解除VEGF對(duì)免疫細(xì)胞誘導(dǎo)的免疫抑制，增強(qiáng)細(xì)胞毒性T細(xì)胞的殺傷作用，增強(qiáng)抗原呈遞細(xì)胞的呈遞作用。促進(jìn)腫瘤血管正?；纳颇[瘤的血流灌注和氧供，改善腫瘤內(nèi)的水腫，促進(jìn)了免疫微環(huán)境的正常化。因此抗血管生成抗體的作用實(shí)際上改變了VEGF通路對(duì)免疫微環(huán)境的負(fù)向調(diào)節(jié)的過(guò)程，能充分發(fā)揮免疫藥物的效能，起到1＋1＞2的作用。

此時(shí)，我們?cè)俾?lián)系上述PD-L1抗體對(duì)于DCs的獨(dú)特機(jī)制，是否可以部分解釋T+A在肝癌領(lǐng)域患者OS的數(shù)據(jù)依然是目前肝癌領(lǐng)域的最有效的數(shù)據(jù)的原因呢？而隨著帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼的可樂(lè)組合在肝癌一線數(shù)據(jù)的探索及III期入組完成，非常期待PD-1抗體聯(lián)合多靶點(diǎn)小分子TKI的最終結(jié)果。

晚期HCC雙抗聯(lián)合抗血管生成藥的探索

而隨著肝癌領(lǐng)域兩項(xiàng)多靶點(diǎn)研究(EGFR 、VEGF、PD-1)的一線探索，肝癌這種異質(zhì)性非常強(qiáng)的癌種，迎來(lái)多靶點(diǎn)，多種類型組合療法的治療時(shí)代，而雙抗作為雙靶點(diǎn)的抗體藥物，在保證安全性問(wèn)題之前，如何有效聯(lián)合抗血管生成藥物進(jìn)行探索，聯(lián)合抗體還是多靶點(diǎn)TKI，從康方生物和康寧杰瑞兩家雙抗領(lǐng)軍者的選擇上都是選擇了侖伐替尼。

2022 ASCO?KN046+侖伐替尼

KN046（PD-L1/CTLA-4雙抗）+侖伐替尼的晚期HCC一線，55例入組患者，ORR（RECIST v1.1）達(dá)到了驚人的51.9%，初步來(lái)看，療效方面是沒(méi)問(wèn)題的。但是，對(duì)于致死性病例的解釋上，出現(xiàn)了一些爭(zhēng)議。導(dǎo)致康寧杰瑞KN046的安全性問(wèn)題被很多投資者和科研界關(guān)注到。在此，也需要引起很多企業(yè)關(guān)注相關(guān)數(shù)據(jù)的披露要保持客觀公正，也要嚴(yán)謹(jǐn)專業(yè)。

2021 ASCO?AK104+侖伐替尼

AK104（PD-1/CTLA-4雙抗）+侖伐替尼的晚期HCC一線，18例可評(píng)估的患者，ORR（RECIST v1.1）為44.4%，也處于靶免聯(lián)合方案在晚期HCC一線的第一梯隊(duì)。安全性方面，3級(jí)TRAE發(fā)生率為26.7%，未發(fā)生4級(jí)TRAE和致死性TRAE的發(fā)生。療效和安全性令人期待在更大樣本量上的表現(xiàn)。