circRNA專訪姚紅紅丨外泌體遞送circRNA治療腦卒中研究成果的轉(zhuǎn)化與展望
東南大學(xué)首席教授，博士生導(dǎo)師，東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)科帶頭人。
姚紅紅教授長期潛心研究嚴(yán)重危害人類健康的重大神經(jīng)系統(tǒng)疾病（腦卒中和抑郁癥），聚焦表觀遺傳-非編碼RNA等分子生物學(xué)前沿，證實了環(huán)狀RNA在腦卒中的臨床應(yīng)用價值，研究了治療靶點及其藥理作用，并借助人工智能輔助設(shè)計，合成自主知識產(chǎn)權(quán)化合物。
circRNA團隊非常榮幸能夠與姚教授進行一次專訪，姚紅紅教授是環(huán)狀RNA領(lǐng)域的資深專家，她所帶領(lǐng)的研究團隊一直致力于探索環(huán)狀RNA在重大神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的功能和機制，并關(guān)注其在疾病診斷和治療方面的應(yīng)用前景。在專訪中，我們將深入探討姚教授在環(huán)狀RNA領(lǐng)域的重大研究成果，并了解該領(lǐng)域未來的發(fā)展趨勢和前景。
2023年1月，姚紅紅教授團隊發(fā)現(xiàn)EV-circSCMH1能夠有效促進缺血性腦卒中模型小鼠與恒河獼猴腦血管修復(fù)，并且顯著降低腦卒中模型小鼠腦部m6A修飾。研究從血管修復(fù)層面擴展到circSCMH1促進缺血性腦卒中腦修復(fù)的機制，為治療缺血性腦卒中的新藥研發(fā)提供了新思路和新靶點。
“基于這些突破，我們現(xiàn)在正在積極推動該技術(shù)的轉(zhuǎn)化應(yīng)用，開發(fā)出一種全新的生物藥物。我們相信，這項研究具有重要的臨床意義，將帶來真正的醫(yī)學(xué)突破和革新?！?/p>
安全有效的缺血性腦卒中治療藥物為患者帶來新希望
中國是全球腦卒中的高發(fā)國家之一，目前全國現(xiàn)有腦卒中患者1300萬[1]，其中缺血性腦卒中占比超過80%。它是單病種致殘率最高的疾病[2]。腦缺血損傷后，血管修復(fù)可以通過改善血液供應(yīng)、重構(gòu)血管周圍微環(huán)境、促進神經(jīng)發(fā)生及突出形成等多方面促進神經(jīng)功能恢復(fù)。目前為止，還缺乏促進腦卒中康復(fù)和改善長期預(yù)后的治療藥物。
2020年5月，姚紅紅教授團隊在Circulation上發(fā)表文章：Extracellular Vesicle-Mediated Delivery of CircSCMH1 Promotes Functional Recovery in Rodent and Nonhuman Primate Ischemic Stroke Models，團隊鑒定了人和小鼠腦卒中發(fā)生顯著變化的circSCMH1，并在人血漿樣本中驗證circSCMH1水平具有缺血性腦損傷預(yù)后評估的潛力，通過構(gòu)建靶向中樞并且包裹circSCMH1的細(xì)胞外囊泡發(fā)現(xiàn)circSCMH1-EVs顯著改善腦卒中恒河獼猴的神經(jīng)功能損傷程度并促進運動功能恢復(fù)。這項研究從環(huán)狀RNA層面揭示了缺血性腦損傷后神經(jīng)功能修復(fù)的新機制，并且為環(huán)狀RNA的中樞靶向遞送策略研究提供了新思路。
“這是一個契機，意味著我們已經(jīng)邁出了一大步，探索如何將環(huán)狀RNA應(yīng)用于治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的道路上。我們也更加深入地認(rèn)識到環(huán)狀RNA的應(yīng)用前景以及其在神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療方面的潛力，這將極大地推動后續(xù)的研究進展和藥物開發(fā)工作?！?/p>
2023年1月，姚紅紅教授團隊Nature Communications 發(fā)表文章FTO-dependent m6A modification of Plpp3 in circSCMH1-regulated vascular repair and functional recovery following stroke。團隊進而報道了環(huán)狀RNA治療缺血性腦卒中的最新研究進展，明確了環(huán)狀RNA-circSCMH1促進缺血性腦卒中后血管修復(fù)的作用及其分子機制。這次研究結(jié)果從血管修復(fù)層面擴展了circSCMH1促進缺血性腦卒中腦修復(fù)的機制，為治療缺血性腦卒中的新藥研發(fā)提供了新思路和新靶點。
“這給了我們很大的信心，我們將開發(fā)有效和安全的治療缺血性腦卒中的新藥物，從而加速腦卒中患者的康復(fù)，以期在臨床實踐中幫助更多需要治療的患者?！?/p>
環(huán)狀RNA成藥潛力無限、前景廣闊
環(huán)狀RNA與線性mRNA不同，環(huán)狀RNA是高度穩(wěn)定的，因為它的共價閉合環(huán)結(jié)構(gòu)可以保護它免受外切酶介導(dǎo)的降解。
環(huán)狀RNA作為一種潛能巨大的創(chuàng)新療法，因其獨特的結(jié)構(gòu)和特性成為理想的生物標(biāo)志物候選物，在腦卒中等神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療和長期預(yù)后方面具有廣闊的發(fā)展前景。
“我們期待著環(huán)狀RNA藥物的臨床轉(zhuǎn)化，為人類健康事業(yè)添磚加瓦。”
外泌體作為新型藥物遞送載體的新思路
細(xì)胞外囊泡（extracellular vesicle,EVs）是由細(xì)胞釋放的各種具有膜結(jié)構(gòu)的囊泡結(jié)構(gòu)（40-1000nm）。由于免疫原性低、可生物降解、低毒性且能通過血腦屏障，EV已經(jīng)成為免疫治療、再生醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域的非常有前景的藥物遞送載體。
2020年，姚紅紅教授團隊利用慢病毒EV靶向傳遞功能，構(gòu)建能靶向作用于腦組織的circSCMH1-EV。RVG-circSCMH1-EV可將circSCMH1靶向傳遞至腦組織，增強PT小鼠腦功能恢復(fù)，為臨床特異性靶向治療AIS提供理論基礎(chǔ)及新思路。
“我們對外泌體（細(xì)胞外囊泡EV）的安全性、組織毒性、免疫原性、靶向性、代謝、半衰期、標(biāo)準(zhǔn)化定量進行了深入的研究，目前研發(fā)的腦靶向的外泌體遞載circRNA,已經(jīng)在小鼠和獼猴驗證過藥效，效果顯著。”
“我們期待，從基礎(chǔ)科學(xué)研究、動物實驗，再到臨床實驗，這一成果轉(zhuǎn)化能開發(fā)出新型藥物，使更多腦卒中患者收益。”
基因治療的未來與暢想
“我們計劃進一步開發(fā)針對腦卒中的藥物，希望能夠通過這種新型治療策略來改善腦卒中患者的康復(fù)情況，成為缺血性腦卒中治療的新選擇?！?/strong>
“未來，我們將繼續(xù)深入探索神經(jīng)炎癥-非編碼RNA-神經(jīng)精神疾病的機制，并尋找新的治療靶點和開發(fā)新型治療方法。同時，我們還將加強與其他領(lǐng)域的交叉合作，探索其它疾病中非編碼RNA的作用機制，以期拓展研究領(lǐng)域和創(chuàng)造更多的價值?！?/p>
姚紅紅教授團隊在抑郁癥方面同樣有卓越的研究成果。
2018年11月9日，姚紅紅教授團隊在Mol Psychiatry發(fā)表文章CircDYM ameliorates depressive-like behavior by targeting miR-9 to regulate microglial activation via HSP90 ubiquitination，該項工作系統(tǒng)探討了環(huán)狀RNA DYM（circDYM）及其通路在抑郁癥發(fā)生中的機制以及潛在生物學(xué)標(biāo)記的價值。
2019年8月22日，姚紅紅教授團隊在Microbiome在線發(fā)表了Gut microbiota from NLRP3-deficient mice ameliorates depressive-like behaviors by regulating astrocyte dysfunction via circHIPK2。該研究有助于闡明腸道微生物群與環(huán)狀RNA之間的相互作用以及腸道菌群和抑郁癥的新關(guān)系，為未來抑郁癥的治療和微生物群移植臨床應(yīng)用提供實驗依據(jù)。
2022年1月13日，姚紅紅教授團隊在Journal of Extracellular Vesicle發(fā)表文章Extracellular vesicle-mediated delivery of circDYM alleviates CUS-induced depressive-like behaviours。該研究為治療抑郁癥的新藥研發(fā)提供了新靶點，突破了核酸藥物遞載的瓶頸問題。
結(jié)束語
姚紅紅教授深耕神經(jīng)炎癥-非編碼RNA-神經(jīng)精神疾病研究多年，圍繞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的共性病理機制-神經(jīng)炎性反應(yīng)，針對目前缺乏有效中樞性抗炎藥物和治療靶點等關(guān)鍵科學(xué)問題，聚焦表觀遺傳學(xué)-非編碼RNA等分子生物學(xué)前沿，取得了一系列創(chuàng)新原創(chuàng)成果。研究成果從新的視角闡明重大神經(jīng)系統(tǒng)疾病的病理機制，為診療疾病提供新思路和新型潛在藥物。
circRNA作為非編碼RNA領(lǐng)域的研究熱點，已然成為下一代RNA療法的新星。環(huán)狀RNA既可作為藥物新靶點或疾病診斷的標(biāo)志物，又可以人工合成環(huán)狀RNA導(dǎo)入體內(nèi)用作疫苗或治療腦卒中或抑郁癥等疾病的核酸藥物。隨著研發(fā)推進和產(chǎn)業(yè)布局，我們期待circRNA技術(shù)能夠在未來的疾病預(yù)防和治療中大顯身手，為人類健康帶來新的希望。
參考資料：
[1]https://www.chinacdc.cn/oafg/kpgjoa/202203/t20220325_257978.html
[2]https://rs.yiigle.com/CN112137201427/561803.htm
