mRNA疫苗的研發(fā)和探索在疫情期間得到快速發(fā)展和結(jié)果驗(yàn)證，并催生了Moderna、BioNTech等企業(yè)崛起，開啟全球買買買戰(zhàn)略（諾獎(jiǎng)得主加盟的BioNTech掀起國內(nèi)Biotech合作狂潮），而隨著PD-1市場的逐步萎縮，MSD也開始嘗試與mRNA腫瘤疫苗進(jìn)行合作探索。而mRNA腫瘤疫苗也迫切尋求重磅合作產(chǎn)品共同拓展腫瘤治療領(lǐng)域。本文就目前追蹤到的Moderna、BioNTech的在研腫瘤疫苗與帕博利珠單抗、度伐利尤單抗的探索試驗(yàn)進(jìn)行資料整理，以饗讀者。

——快 訊——

2023年10月11日，默沙東啟動(dòng)了腫瘤新抗原mRNA疫苗V940（mRNA-4157）的第二項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)（V940-002）。第一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)已于今年7月啟動(dòng)。

該研究旨在評(píng)估m(xù)RNA-4157聯(lián)合帕博利珠單抗（Keytruda，K藥）對(duì)比安慰劑聯(lián)合K藥輔助治療完全切除II期、IIIA期、IIIB期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的有效性和安全性。

2023年7月6日，Moderna的合作伙伴默沙東啟動(dòng)了腫瘤新抗原mRNA疫苗V940（mRNA-4157）的首個(gè)III期臨床試驗(yàn)（V940-001）。該研究旨在評(píng)估m(xù)RNA-4157聯(lián)合帕博利珠單抗（Keytruda，K藥）對(duì)比安慰劑聯(lián)合K藥治療未接受過系統(tǒng)治療的高風(fēng)險(xiǎn)II-IV期黑色素瘤患者的有效性和安全性。

——mRNA-4157 (V940) 介紹——

mRNA-4157為一種個(gè)性化腫瘤疫苗，靶向患者的特異性突變，編碼最多至34種新生抗原。

mRNA-4157可以激活腫瘤新生抗原的特異性T細(xì)胞，進(jìn)而殺傷腫瘤細(xì)胞。

mRNA-4157在一期臨床中證明可以誘導(dǎo)新生抗原特異性CD8 T細(xì)胞的增殖。

mRNA-4157 (V940) 聯(lián)合pembro治療黑色素瘤的2期

2023年 AACR大會(huì)上，近年來的新興創(chuàng)新企業(yè)—Moderna，公布了其治療性癌癥疫苗mRNA-4157 (V940) 聯(lián)合pembro治療黑色素瘤的2期臨床結(jié)果。雖然Moderna宣布研究結(jié)果一如即往的令人期待，然而，在數(shù)據(jù)公布的第二天，Moderna的股價(jià)卻應(yīng)聲下跌8.36%。從測方面驗(yàn)證了外界是擔(dān)憂腫瘤疫苗賽道前景的。本文就已經(jīng)公布的slides上的結(jié)果去分析，為何外界不看好公布的研究結(jié)果。從中也可以窺探，投資者并沒有只關(guān)注研究結(jié)果本身，更多在于商業(yè)化的考量。

KEYNOTE-942是一項(xiàng)隨機(jī)、開放標(biāo)簽的IIb期研究，主要終點(diǎn)為無復(fù)發(fā)生存期（RFS），定義為從第一劑帕博利珠單抗到首次復(fù)發(fā)（局部、區(qū)域或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移）、新的原發(fā)性黑色素瘤或意向治療人群中任何原因死亡的時(shí)間。次要研究終點(diǎn)是無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存（DMFS）、安全性和耐受性。

在完全切除后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高的III/IV期黑色素瘤患者中，mRNA-4157（V940）與帕博利珠單抗聯(lián)合治療與單獨(dú)使用帕博利珠單抗組比較療效和安全性數(shù)據(jù)。

107位患者接受mRNA-4157 (V940) 聯(lián)合pembro治療，50名患者接受pembro治療。

患者基線特征如下圖所示，兩組基線大部分一致，聯(lián)合組既往接受多次手術(shù)的更多。

兩組的RFS曲線和按照PD-L1分層的RFS曲線如下，聯(lián)合組和對(duì)照組的12個(gè)月RFS率（無復(fù)發(fā)生存時(shí)間，病人在經(jīng)過抗腫瘤治療后，獲得完全緩解時(shí)到出現(xiàn)復(fù)發(fā)或者隨訪截止的時(shí)間）分別為83.4%（95%CI[置信區(qū)間]，74.7-89.3）和77.1%（95%CI，62.5-86.6）；聯(lián)合治療組和對(duì)照組的18個(gè)月RFS率分別為78.6%（95%CI，69.0-85.6）和62.2%（95%CI，46.9-74.3）。

研究結(jié)論

• 在完全切除后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高的黑色素瘤患者中，mRNA-4157（V940）和pembro在RFS方面的臨床顯著改善，與標(biāo)準(zhǔn)治療pembro單藥相比，經(jīng)過2年的隨訪，復(fù)發(fā)或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低了44%；

• 與單獨(dú)使用pembrolizumab相比，mRNA-4157（V940）與pembro聯(lián)合使用耐受性良好，沒有增加3-4級(jí)irAE或嚴(yán)重AE

• mRNA-4157（V940）與pembrolizumab聯(lián)合用藥于2023年2月獲得FDA的突破性治療指定，并于2021年4月獲得歐洲藥品管理局的PRIME指定

黑色素瘤本身就是免疫獲益型癌癥，在ICBs治療時(shí)代，也促進(jìn)了多款I(lǐng)CBs的成功上市，包括LAG3抗體，而對(duì)于癌癥的治愈的追求，是人類矢志不渝的責(zé)任和使命。在新冠疫情影響下，加速了mRNA疫苗的研發(fā)進(jìn)程。對(duì)于腫瘤相關(guān)mRNA的研發(fā)，也是Biotech和MNC企業(yè)合作的重中之重。默沙東作為疫苗起家的MNC，借助于帕博利珠單抗迅速成長為腫瘤治療領(lǐng)域的MNC，帕博利珠單抗已經(jīng)取代阿達(dá)木單抗，成為新的全球“藥王”，逐步進(jìn)入到產(chǎn)品衰退期。如何有效延長產(chǎn)品的生命周期，與其他新型藥物進(jìn)行聯(lián)合適應(yīng)癥探索，則是當(dāng)務(wù)之急。選擇mRNA領(lǐng)域的翹楚Moderna，布局更具想象力的腫瘤疫苗賽道，此次的2b期研究的成功，無疑影響深遠(yuǎn)。而Moderna與MSD的合作模式，也是當(dāng)下創(chuàng)新藥物研發(fā)的一個(gè)縮影。但對(duì)于已經(jīng)免疫獲益且有諸多產(chǎn)品獲批適應(yīng)癥的黑色素瘤領(lǐng)域，研究已經(jīng)處于高度競爭狀態(tài)，且市場空間有限。研究本身并未對(duì)mRNA-4157 (V940)制作周期及成本有匯報(bào)過，這也是嚴(yán)重阻礙腫瘤疫苗研發(fā)快速推進(jìn)的絆腳石。與CAR-T賽道面臨的商業(yè)化難題一樣。但毫無疑問，有更多的企業(yè)開始布局腫瘤疫苗賽道。此次，MSD開啟mRNA腫瘤疫苗與K藥強(qiáng)勢肺癌領(lǐng)域的III期研究探索，足見MSD的豪氣和魄力，有待進(jìn)一步追蹤具體數(shù)據(jù)。

Moderna牽手阿斯利康

Moderna公司除了合作MSD的K藥以外，也嘗試采用另一款腫瘤疫苗與AZ的度伐利尤單抗進(jìn)行探索。

MEDI1191 (IL-12 mRNA癌癥疫苗)?聯(lián)合Durvalumab的晚期實(shí)體瘤I期結(jié)果于2021年ESMO TAT（ESMO國際靶向抗癌治療大會(huì)）上進(jìn)行了公布。

來自2021 ESMO TAT 官網(wǎng)
結(jié)果顯示，在接受一種或多種標(biāo)準(zhǔn)全身治療的10例（6例經(jīng)過免疫治療）晚期實(shí)體瘤患者中，在腫瘤內(nèi)（IT）注射給藥MEDI1191并聯(lián)用Durvalumab（PD-L1單抗）后，有兩例患者出現(xiàn)免疫應(yīng)答，安全性和耐受性良好，≥3級(jí)不良反應(yīng)沒有發(fā)生。這種初期結(jié)果還是非常令人興奮的, 特別是在免疫治療失敗的患者上能夠再次起效，具體機(jī)制是否能解釋的通呢？

來自Cancers 2021，13，167
首先還是要從IL-12（白細(xì)胞介素-12）說起，IL-12是由抗原提呈細(xì)胞和B細(xì)胞產(chǎn)生，是一種異源二聚體形式的前炎癥細(xì)胞因子，并以這種形式分泌到細(xì)胞外。IL-12免疫調(diào)節(jié)方面起著重要的作用，可以通過直接誘導(dǎo)T細(xì)胞亞群的發(fā)育和改變決定疾病預(yù)后的許多細(xì)胞群的功能和命運(yùn)來形成免疫反應(yīng)。如通過促進(jìn)M1巨噬細(xì)胞極化和Th1細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ，激活針對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫應(yīng)答，進(jìn)而刺激產(chǎn)生CD8+T和NK細(xì)胞。

來自Cancers 2021，13，167
鑒于此，IL-12可以與其他治療方式協(xié)同，增強(qiáng)治療效果。已經(jīng)應(yīng)用于免疫調(diào)節(jié)劑、CART技術(shù)、化療和放療，以及疫苗的研發(fā)。

來自Moderna 官網(wǎng)
Moderna的腫瘤疫苗MEDI1191就是基于IL-12，注射進(jìn)瘤體內(nèi)，將含有編碼抗原蛋白（IL-12）的mRNA注射到瘤體內(nèi)、mRNA進(jìn)入細(xì)胞、翻譯抗原蛋白、抗原蛋白被呈遞至細(xì)胞表面或被分泌到細(xì)胞外引發(fā)免疫反應(yīng)。

BioNTech牽手再生元

? ?

2022年3月8日，BioNTech宣布擴(kuò)大與再生元的戰(zhàn)略合作，以推進(jìn)公司的重磅產(chǎn)品BNT116（mRNA疫苗）與Libtayo (西米普利單抗, PD-1單抗)?的聯(lián)合方案，用于晚期非小細(xì)胞肺癌的療效探索。

上一次兩家企業(yè)的合作可以追溯到2020年7月31日，BNT111（mRNA疫苗）與Libtayo聯(lián)合方案用于黑色素瘤的研究探索。此次是進(jìn)一步擴(kuò)大合作，布局的還是全球發(fā)病率高的非小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域，足見BioNTech公司對(duì)于其研發(fā)的mRNA疫苗聯(lián)用免疫療法的信心。

由此可見，mRNA腫瘤疫苗聯(lián)合PD-(L)單抗的研究方案，正在臨床中快速推進(jìn)。

接下來，我們具體看下不同組合方案目前披露的有效性數(shù)據(jù)和作用機(jī)制。

BNT111

來自BioNTech 官網(wǎng)

BNT111為BioNTech進(jìn)度最快的研發(fā)管線，適應(yīng)癥為晚期黑色素瘤。BNT111是一款編碼NY-ESO-1、Tyrosinase、MAGE-A3、TPTE等4種腫瘤相關(guān)抗原（tumor-associated antigen，TAA）的mRNA疫苗，遞送載體為脂質(zhì)體（liposomal，LPX），通過靜脈注射的方式輸入病人體內(nèi)。

來自Sahin et al, Nature 2020

劑量遞增1期臨床試驗(yàn)(Lipo-MERIT試驗(yàn)，NCT02410733)，共入組了56名患者，其中30名患者接受BNT111單獨(dú)治療，26名患者接受BNT111與PD-1單抗的聯(lián)合治療。

?

來自Sahin et al, Nature 2020

聯(lián)合治療組有6例患者CR，2例SD，9例PD，優(yōu)于BNT111單藥組。另外，數(shù)據(jù)顯示BNT111疫苗安全性良好。最常見的副作用為輕微至中等程度的發(fā)熱和感到寒冷，但通常在接受治療后的24小時(shí)內(nèi)即可緩解。

來自Sahin et al, Nature 2020

至于為何聯(lián)用組療效要顯著優(yōu)于單藥組，研究人員進(jìn)一步使用了IFN-γ?ELISpot技術(shù)對(duì)患者體內(nèi)CD4+?T細(xì)胞和CD4+?T細(xì)胞識(shí)別抗原的能力進(jìn)行了檢測。結(jié)果顯示，患者體內(nèi)的T細(xì)胞在疫苗輸注之后至少獲得了特異性識(shí)別NY-ESO-1、Tyrosinase、MAGE-A3、TPTE其中至少一種抗原的能力。由此，BNT111聯(lián)用PD-1單抗，能夠有效激活免疫細(xì)胞。

結(jié)語

mRNA腫瘤疫苗與PD-(L)1單抗從機(jī)制上能夠更加針對(duì)腫瘤相關(guān)抗原(TAAs)，起到協(xié)同激活效應(yīng)T細(xì)胞的功效，目前已在臨床階段有初步探索，未來，期冀在更大樣本量上帶來令人振奮的結(jié)果。