今天給大家講一篇2023年5月在arixv上發(fā)布的一篇關(guān)于基于靶點口袋的生成模型的文章，作者提出了Lingo3DMol模型，目前的生成模型缺乏捕獲重要的三維空間相互作用的能力，并經(jīng)常產(chǎn)生不合理的分子結(jié)構(gòu)。而Lingo3DMol方法限制了搜索空間，引入了非共價相互作用（NCI）數(shù)據(jù)，并提出基于片段的FSMILES表示方式，從而為生成模型提供了結(jié)合模式的信息，并減少了生成不合理結(jié)構(gòu)的數(shù)量。此外，根據(jù)類藥性、合成可及性并減少了生成不合理結(jié)構(gòu)的數(shù)量等評估標(biāo)準(zhǔn)可以得出結(jié)論，與其它模型相比，該模型生成的分子質(zhì)量具有競爭性的優(yōu)勢。

基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計研究背景

基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計方法旨在設(shè)計能夠與目標(biāo)蛋白特定結(jié)合的分子。通常根據(jù)已知的靶標(biāo)結(jié)構(gòu)，使用計算機(jī)輔助藥物設(shè)計（CADD）的技術(shù)來預(yù)測藥物與靶標(biāo)之間的結(jié)合模式，并進(jìn)一步進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾和優(yōu)化。

近年來提出很多基于分子圖的分子生成方法，然而這類方法生成的分子往往存在一些不合理的結(jié)構(gòu)，如大環(huán)，蜂窩狀的并環(huán)等。舉個例子，當(dāng)n-1個碳原子已經(jīng)確定時，該模型可以很容易地定位第n個原子，形成一個苯環(huán)。然而，若是上下文信息不足，初始原子的準(zhǔn)確放置是有問題的則會生成不合理的結(jié)構(gòu)。因此如何捕獲類藥分子的2D拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)是很重要的。

一些基于口袋的分子生成方法如AR，Targetdiff，Pocket2Mol等，都是基于crossdock數(shù)據(jù)集來進(jìn)行評估的，而該數(shù)據(jù)集主要是基于對接的，以及由一些人工生成的未驗證的配體口袋對組成。此外，目前該劃分策略只考慮了口袋相似性，因此存在配體數(shù)據(jù)泄漏的問題，在這個數(shù)據(jù)集上評估模型不能很好地反映真實場景的性能。

Lingo3DMol模型介紹

2.1 ?Lingo3DMol設(shè)計流程

如圖1所示，Lingo3DMol由三個獨立的部分組成：預(yù)訓(xùn)練部分、微調(diào)和NCI/錨點預(yù)測部分。這些框架共享相同的體系結(jié)構(gòu)，但輸入和輸出略有不同。

2.2 FSMILES表示

這邊介紹一下FSMILES的定義，即將片段作為SMILES序列的一個單元，其生成分子的流程如圖2所示，整個分子使用特定語法的片段組成，基于深度優(yōu)先的方式，以一個片段接著一個片段的方式生成一個完整的分子，該方法將生成化合物的空間限制在更理想的空間內(nèi)，從而防止生成不合理的結(jié)構(gòu)。其中限制的方式有三種，其一是單鍵不存在于環(huán)中，其二是單鍵與氫原子不相連，其三是環(huán)上至少連接一個單鍵。

實驗結(jié)果

3.1 數(shù)據(jù)集

預(yù)訓(xùn)練數(shù)據(jù)集選自于商業(yè)庫的兩千萬個分子，此外，為了確保類似藥物分子的生成，作者對數(shù)據(jù)集進(jìn)行了過濾了復(fù)雜的環(huán)結(jié)構(gòu)，如大環(huán)、螺旋環(huán)和橋環(huán)，只保留了少于三個連續(xù)柔性鍵的分子，最終生成了1200萬個分子。微調(diào)數(shù)據(jù)集源自于PDBbind數(shù)據(jù)，NCI數(shù)據(jù)集是通過開放藥物發(fā)現(xiàn)工具包ODDT來對PDBbind中氫鍵、鹵素鍵、鹽橋和π-π堆疊進(jìn)行標(biāo)記。如圖3所示，作者選擇在DUDE數(shù)據(jù)集上評估模型的性能，用各種基準(zhǔn)方法為每個靶標(biāo)生成了1000個分子，并用Glide來計算對接分?jǐn)?shù)。

3.2 消融實驗

如圖4所示，作者在DUDE數(shù)據(jù)集證明了上預(yù)訓(xùn)練在模型表現(xiàn)中起到的重要作用；具體來說，將在DUD-E數(shù)據(jù)集上進(jìn)行了預(yù)訓(xùn)練的模型生成的分子和在同一數(shù)據(jù)集上未進(jìn)行預(yù)訓(xùn)練的模型生成的分子分別與訓(xùn)練集中的分子進(jìn)行比較。該方法表明預(yù)訓(xùn)練模型生成的分子與訓(xùn)練集的分子相比于未預(yù)訓(xùn)練的模型生成的分子更相似。此外，預(yù)訓(xùn)練顯著地提高了對接分?jǐn)?shù)，并提升了Dice系數(shù)，該指標(biāo)衡量了生成的分子位置和實際配體在三維空間中的位置的覆蓋程度。

3.3案例展示

除了高相似性以及較高對接分?jǐn)?shù)以外作為評價生成分子是否可能是潛在活性分子以外，作者還考慮到會出現(xiàn)當(dāng)采樣時綁定姿態(tài)數(shù)量不足，導(dǎo)致一些生成的配體是通常可能是潛在的活性配體，然而得分卻不高的情況。如圖5所示，作者展示了高相似度低打分的情況，在使用對接程序進(jìn)行綁定姿態(tài)采樣時，“高相似、模型生成的分子與陽性分子相似，但對接分?jǐn)?shù)較低（分別為-6.8和-6.4）。相反，在沒有構(gòu)象采樣時，采用Glide Score的情況下進(jìn)行評估時，這兩種化合物得分分別為-10.2和-8.8。這個案例證明了在生成對接分?jǐn)?shù)較差，生成的三維構(gòu)象較精確的分子的有效性。

結(jié)論

作者設(shè)計了一個基于特定的擾動和恢復(fù)遮蔽原子的預(yù)訓(xùn)練任務(wù)，并對模型進(jìn)行了微調(diào)以提高生成表現(xiàn)改成再對模型進(jìn)行了微調(diào)從而改善了生成分子的質(zhì)量。此外，利用額外的NCI/Anchor數(shù)據(jù)納入輸入口袋的特征中，從而提高了生成分子的對接分?jǐn)?shù)。進(jìn)一步，作者用旋轉(zhuǎn)和平移增強(qiáng)法來增強(qiáng)模型的性能，并采用SE (3)如距離矩陣和局部坐標(biāo)登不變特征來緩解3D分子生成中等方差性質(zhì)的問題。

參考文獻(xiàn)

1. Chen Z, Min MR, Parthasarathy S, Ning X (2021) A deep generative model for molecule optimization via one fragment modifcation. Nat Mach Intell 3(12):1040–1049

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