一、背景介紹

仿制藥一致性評價(jià)（以下簡稱“一致性評價(jià)”）是指將仿制藥與原研藥進(jìn)行比對，對其質(zhì)量、療效等關(guān)鍵指標(biāo)進(jìn)行全面測定，以確保其達(dá)到與原研藥相同的臨床療效和安全性。在舊的仿制藥審批制度下，仿制藥生產(chǎn)商只需要提交一些基本的技術(shù)資料便可獲得批準(zhǔn)。這種方式存在很大的漏洞，因?yàn)榉轮扑幣c原研藥并非完全相同，容易引起不良反應(yīng)和治療效果不佳等問題。我國作為仿制藥制造大國，其質(zhì)量與治療效果關(guān)乎國民身體健康，因此出臺嚴(yán)格的仿制藥審批制度，提高我國仿制藥準(zhǔn)入門檻與質(zhì)量，顯得不可或缺，而仿制藥一致性評價(jià)正是關(guān)鍵步驟。根據(jù)新的法規(guī)，所有仿制藥都必須通過一致性評價(jià)才能進(jìn)入市場。

我國自2012 年首次提出仿制藥一致性評價(jià)至今，國家和各地政府陸續(xù)出臺一系列評價(jià)法規(guī)和指導(dǎo)原則，使得一致性評價(jià)政策體系不斷完善，評價(jià)工作也漸入佳境。本文筆者將從近些年來一致性評價(jià)法規(guī)變化淺析我國仿制藥一致性評價(jià)工作的研究進(jìn)展。

二、研究進(jìn)展

我國仿制藥一致性評價(jià)的研究可分為三個(gè)階段：啟動(dòng)階段（2012-2014年）、全面開啟階段（2015-2016年）、突破階段（2017年至今）。每一階段均會(huì)有一系列的法規(guī)和指南被頒布，從而為廣大藥品研發(fā)、生產(chǎn)和注冊工作者指明方向。

2.1 啟動(dòng)階段（2012-2014年）

2012 年1月， 國務(wù)院印發(fā)《國家藥品安全“十二五”規(guī)劃》，將全面提高仿制藥質(zhì)量作為重要任務(wù)，首次提出對2007 年修訂的《藥品注冊管理辦法》實(shí)施前批準(zhǔn)的仿制藥分期分批進(jìn)行質(zhì)量一致性評價(jià)?！笆濉币?guī)劃拉開了我國仿制藥一致性評價(jià)工作的序幕。作為響應(yīng)，原國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）于2013年2月發(fā)布《關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量一致性評價(jià)工作的通知（國食藥監(jiān)注[2013]34號）》，以分階段的形式制定了仿制藥質(zhì)量一致性評價(jià)的工作方案以及工作計(jì)劃，提出2013年全面啟動(dòng)基本藥物目錄品種質(zhì)量一致性評價(jià)方法和標(biāo)準(zhǔn)的制定，并于2015 年完成，最終到2020年全面完成基本藥物的質(zhì)量一致性審查。34號文的發(fā)布意味著我國仿制藥一致性評價(jià)工作正式開啟。但是，34 號文并沒有詳細(xì)明確仿制藥一致性評價(jià)的具體方法、時(shí)限、參比制劑遴選、通過評價(jià)后的市場地位等，這直接影響了企業(yè)開展相關(guān)工作的方向性、實(shí)操性和積極性。缺乏確定的評價(jià)體系使得仿制藥一致性評價(jià)工作于2014年一度進(jìn)入停滯期。

2.2 全面開啟階段（2015-2016年）

為加快一致性評價(jià)工作進(jìn)度，完善評價(jià)體系，使各大企業(yè)有的放矢地展開工作。在全面開啟階段，國務(wù)院頒布了兩項(xiàng)重要的法規(guī)—2015 年8 月，國務(wù)院頒布了《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見（國發(fā)〔2015〕44號）》（以下簡稱“44號文”）；2016 年3月，國務(wù)院辦公廳印發(fā)《關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)的意見（國辦發(fā)〔2016〕8 號）》（以下簡稱“8 號文”）。

作為深化藥品醫(yī)療器械審評審批制度改革的綱領(lǐng)性文件，44 號文將提高仿制藥質(zhì)量作為五大改革目標(biāo)之一，首次提出“力爭2018 年底完成國家基本藥物口服制劑與參比制劑質(zhì)量一致性評價(jià)”，涉及品種共289個(gè)，又稱289目錄藥品，并規(guī)定在該期限內(nèi)未通過質(zhì)量一致性評價(jià)的仿制藥，不予再注冊。對通過的給予臨床應(yīng)用、招標(biāo)采購、醫(yī)保報(bào)銷等方面的支持。時(shí)限的明確和市場方面的政策支持無疑給仿制藥一致性評價(jià)注入了一針強(qiáng)心劑，仿制藥一致性評價(jià)工作重新提上日程。此外，明確提出加快評價(jià)進(jìn)度，也讓44號文對一致性評價(jià)工作產(chǎn)生強(qiáng)大的推動(dòng)力。

8號文的發(fā)布意味著仿制藥一致性評價(jià)上升到國家層面。此法規(guī)及時(shí)而又明確地解答了業(yè)界最為關(guān)心的難題，包括評價(jià)對象、時(shí)限、參比制劑遴選原則、評價(jià)方法的選擇、參比制劑購買等，這無疑為各個(gè)企業(yè)指明了路徑和方向，具有較強(qiáng)的實(shí)操性。值得關(guān)注的是，8號文首次明確定義了我國須進(jìn)行仿制藥一致性評價(jià)的對象，即新化學(xué)藥品注冊分類實(shí)施前批準(zhǔn)上市的仿制藥，也就是2016 年3 月4日前批準(zhǔn)上市的仿制藥。凡未按照與原研藥品質(zhì)量和療效一致原則審批的，均須開展一致性評價(jià)。對于評價(jià)時(shí)限，8號文也更加明確具體，因藥而異：國家基本藥物目錄( 2012年版) 中2007年10 月1日前批準(zhǔn)上市的化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑，應(yīng)在 2018年底前完成一致性評價(jià)；其中需開展臨床有效性試驗(yàn)和存在特殊情形的品種，應(yīng)在2021年底前完成一致性評價(jià)；逾期未完成的，不予再注冊?？紤]到基本藥物是保障群眾基本用藥需求的品種，其次口服固體制劑量大面廣、最為常用，文件提出了首先要對基本藥物目錄中的化學(xué)藥品口服固體制劑進(jìn)行一致性評價(jià)。文件還首次確定了參比制劑遴選原則。8號文的頒布使得評價(jià)工作的方向更加明確、方法更加具體，讓各大企業(yè)開展工作不再盲目，從某種角度來講，我國的一致性評價(jià)工作從8號文發(fā)布才開始正式實(shí)施。為保障8號文的貫徹落實(shí)，2016年5月，國務(wù)院辦公廳發(fā)布 《總局關(guān)于落實(shí)《國務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)的意見》有關(guān)事項(xiàng)的公告（國辦發(fā)[ 2016] 106 號）》（以下簡稱“106號文”），指明了仿制藥一致性評價(jià)參比制劑的選擇和確定方法，一致性評價(jià)的研究內(nèi)容和程序。明確新注冊分類實(shí)施前批準(zhǔn)上市的仿制藥都要進(jìn)行一致性評價(jià)，涉及的仿制藥近 300個(gè)品種，涉及 1883 家企業(yè)，批文數(shù)約1.8 萬個(gè)。還規(guī)定了從第一家品種通過評價(jià)的三年后，不再受理其他相同品種申請。進(jìn)一步明確了評價(jià)對象和時(shí)限，提升了品種通過評價(jià)后的市場地位。

此外，CFDA針對固體制劑于2016年3月發(fā)布了《總局關(guān)于發(fā)布普通口服固體制劑參比制劑選擇和確定等3個(gè)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》(2016年第61號通告)，3個(gè)指導(dǎo)原則分別為《普通口服固體制劑參比制劑選擇和確定指導(dǎo)原則》、《普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導(dǎo)原則》、《以藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評價(jià)指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，細(xì)化了固體口服制劑的一致性評價(jià)在參比制劑選擇、溶出度研究和生物等效性（BE）研究方面的要求，為各個(gè)企業(yè)提供了具體、可行的參考。同年5月CFDA又發(fā)布了專門針對參比制劑遴選的公告—《總局關(guān)于發(fā)布仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)參比制劑備案與推薦程序的公告》( 2016 年第 99 號)，明確了選擇參比制劑的要求，為廣大開展一致性評價(jià)的企業(yè)在選擇參比制劑方面提供了更細(xì)致的指導(dǎo)。同年8月，CFDA發(fā)布了《化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑質(zhì)量和療效一致性評價(jià)申報(bào)資料要求（試行）》（2016年第120號通告），以120號文件作為企業(yè)開展固體口服制劑一致性評價(jià)時(shí)應(yīng)提供的資料要求，為各大企業(yè)開展固體口服制劑一致性評價(jià)工作指引了明確的方向和目的。

在全面啟動(dòng)階段，44號文和8號文等法規(guī)的發(fā)布增加了一致性評價(jià)的實(shí)操性和方向性，為各大企業(yè)開展工作提供了有效的法規(guī)依據(jù)和指導(dǎo)，快速推進(jìn)了我國仿制藥一致性評價(jià)的進(jìn)程。

2.3 突破階段（2017年至今）

2017 年8 月，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA) 發(fā)布的《總局關(guān)于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)工作有關(guān)事項(xiàng)的公告》(2017 年第100號) 對一致性評價(jià)中的環(huán)節(jié)進(jìn)行了優(yōu)化和完善，包括優(yōu)化參比制劑的選擇順序、企業(yè)自行購買參比制劑的有關(guān)要求、明確生物等效性(BE)備案及BE豁免的流程、申報(bào)流程由省局受理調(diào)整為原國家局集中受理。清晰明了地列出各個(gè)模塊的要求，為企業(yè)提供了更加明確和全面的指導(dǎo)。

緊接著CFDA在 2017 年 12 月 頌布了《已上市化學(xué)仿制藥(注射劑) 一致性評價(jià)技術(shù)要求 (征求意見稿)》，標(biāo)志著繼口服固體制劑之后，對業(yè)界影響較大的注射劑一致性評價(jià)工作的序幕拉開，一致性評價(jià)的藥品類型得到擴(kuò)展，惠及到更多的企業(yè)。但是該技術(shù)藥企尚未確定具體的執(zhí)行時(shí)間與節(jié)點(diǎn)。

2019年3月國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）發(fā)布《關(guān)于發(fā)布化學(xué)仿制藥參比制劑遴選與確定程序的公告》( 2019年第25號) ，以此來取代2016年第99號文件。新出臺的25號文件更加明確了參比制劑的選擇原則，公告明確要求首選國內(nèi)上市的原研藥或國際公認(rèn)的藥品，其次是在美日歐等上市并列入?yún)⒈戎苿┠夸浀乃幤贰?020年10月，藥審中心（CDE）發(fā)布了《化學(xué)仿制藥參比制劑遴選申請資料要求》(2020年第32號)，以32號文件作為企業(yè)開展一致性評價(jià)時(shí)選擇和確定參比制劑應(yīng)提供的資料要求。

2019年11月，國家藥品監(jiān)督管理局綜合司又發(fā)布了《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)技術(shù)要求(征求意見稿)》和《已上市化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)申報(bào)資料要求(征求意見稿) 》，更加明確了注射劑一致性評價(jià)各方面的技術(shù)要求，包括參比制劑、處方工藝、原輔包、質(zhì)量研究與控制、穩(wěn)定性、特殊注射劑/改規(guī)格注射劑、藥品說明書、藥品標(biāo)準(zhǔn)、無需開展一致性評價(jià)的品種等，為企業(yè)提供了更清晰的指引。

2020年5月，隨著NMPA發(fā)布《關(guān)于開展化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)工作的公告》（2020年第62號），化學(xué)藥品注射劑一致性評價(jià)工作正式啟動(dòng)，2日后，藥審中心（CDE）就發(fā)布了最終版本的《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)技術(shù)要求》、 《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)申報(bào)資料要求》和《化學(xué)藥品注射劑（特殊注射劑）仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)技術(shù)要求》。自此，化學(xué)藥品注射劑一致性評價(jià)工作有了清晰的方向和堅(jiān)實(shí)的依據(jù)。

在突破階段，國家無疑對一致性評價(jià)工作給予更高的重視：除了出臺一系列的法規(guī)，擴(kuò)展了評價(jià)對象，細(xì)化了評價(jià)工作在各個(gè)方面的要求，讓企業(yè)更加有的放矢，還將一致性評價(jià)列入產(chǎn)品質(zhì)量升級工程，上升到國家戰(zhàn)略層面的發(fā)展重點(diǎn)，這一點(diǎn)在2017年2月國務(wù)院印發(fā)的《“十三五”國家藥品安全規(guī)劃》中有所體現(xiàn)。此外，國家還在醫(yī)保支付、優(yōu)先集中采購、技術(shù)與資金等方面對通過一致性評價(jià)品種給予政策激勵(lì)，如仿制藥通過一致性評價(jià)后將被納入《中國上市藥品目錄集》并可在藥品標(biāo)簽、說明書中使用通過一致性評價(jià)標(biāo)志。借著政策激勵(lì)的春風(fēng)和法規(guī)有效的指引，在這一階段，越來越多的品種通過一致性評價(jià)，受益企業(yè)也越來越多，截至2020年上半年，通過仿制藥一致性評價(jià)的藥品已達(dá)167個(gè)品種(不包括視同通過仿制藥一致性評價(jià)的品種)，575個(gè)品規(guī)，涉及到235家企業(yè)。通過評價(jià)的品種也拓展至289目錄外，其中289目錄外有92個(gè)品種，230個(gè)品規(guī)，涉及101家企業(yè)。

三、展望

從2012年首次提出開展一致性評價(jià)至今，我國對一致性評價(jià)工作越來越重視，各項(xiàng)政策法規(guī)不斷出臺，一致性評價(jià)體系逐漸成熟、完善，越來越科學(xué)規(guī)范，從評價(jià)方法、參比制劑、臨床試驗(yàn)、BE試驗(yàn)等方面不斷細(xì)化，為企業(yè)提供了有效的指導(dǎo)。同時(shí)國家和各地政府不斷給予財(cái)政與技術(shù)方面的政策激勵(lì)，鼓勵(lì)各企業(yè)、各品種參評。實(shí)踐證明，一系列舉措確實(shí)卓有成效。但是，辯證地來看，也不得忽視一致性評價(jià)工作中存在的問題，比如各地臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)數(shù)量不平衡、各地區(qū)政策推進(jìn)進(jìn)展不一、小品種藥和低價(jià)藥短缺、個(gè)別品種參比制劑難以獲得、仿制藥質(zhì)量控制不到位、個(gè)別企業(yè)執(zhí)行力弱......不過隨著國家不斷出臺新的法規(guī)和激勵(lì)政策、評價(jià)體系日趨完善和規(guī)范、評價(jià)環(huán)境愈發(fā)優(yōu)越，以上難題終究會(huì)被一一攻克。相信在政府引導(dǎo)、行業(yè)協(xié)會(huì)協(xié)助、企業(yè)積極探索合力下，我國的仿制藥一致性評價(jià)會(huì)取得更大的突破！

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