9月14日，2024年度科學(xué)突破獎公布，11位來自生命科學(xué)（3項(xiàng)）、基礎(chǔ)物理學(xué)（1項(xiàng)）和數(shù)學(xué)領(lǐng)域（1項(xiàng)）的學(xué)者分享了5項(xiàng)300百萬美元的獎金（總獎金高達(dá)1575萬）。

生命科學(xué)突破獎共有8名獲獎?wù)?，其中包括CAR-T領(lǐng)域重量級人物卡爾·朱恩（Carl June）和米歇爾·薩德蘭（Michel Sadelain）。這兩位先驅(qū)對T細(xì)胞進(jìn)行基因工程改造，使其變成追捕腫瘤細(xì)胞的“超級士兵”——CAR-T細(xì)胞。

CAR-T療法以驚人速度獲FDA批準(zhǔn)用于治療白血病、淋巴瘤和骨髓瘤等血液腫瘤，并取得極大成功。如果你詢問癌癥研究人員，這十年的突破性治療是什么，他們會告訴你CAR-T當(dāng)之無愧。截至目前，已經(jīng)有超過15000名患者接受了這種治療。

作為CAR-T之父，卡爾?·朱恩認(rèn)為我們現(xiàn)在只觸及到CAR-T的冰山一角。朱恩團(tuán)隊(duì)規(guī)劃了CAR-T治療前行的方向，于2023年7月發(fā)表在《自然》雜志的“觀點(diǎn)”欄目。

編譯?|?馮婷婷、崔澤林

從根本上講，CAR-T療法利用了T細(xì)胞的自然殺傷本能，并將其引導(dǎo)到特定的目標(biāo)，例如血液腫瘤細(xì)胞。通過基因工程技術(shù)優(yōu)化改造，CAR-T療法可以解決人類面臨的突出醫(yī)學(xué)難題：自身免疫性疾病、哮喘和由肌肉日益硬化引起的心臟、肝臟和腎臟疾病等。
更有趣的是，CAR-T可能有助于清除年齡相關(guān)疾病的衰老的“僵尸”細(xì)胞，或者對抗艾滋病毒以及其他病毒性感染。
“我們才剛剛意識到這種活藥物的全部潛力。”上述作者們?nèi)缡钦f。

什么是CAR-T？
CAR-T是指“嵌合抗原受體T細(xì)胞療法”。我喜歡把它想象成一個在美國流行的、帶有即插即用部件的“薯頭先生”玩具。
最核心的“薯頭”是免疫T細(xì)胞，它通常會檢查我們的身體，尋找并消滅腫瘤或感染等入侵者。加上腫瘤嵌合抗原受體CAR的“部件”：由基因工程修飾的蛋白質(zhì)“鉤”，可以準(zhǔn)確抓住異常細(xì)胞上的特定蛋白質(zhì)。
CAR-T最初是為治療艾滋病而研發(fā)的，效果平平，但它卻因治療血液腫瘤而聲名鵲起。
通常情況是這樣處理的：將患者的T細(xì)胞從血液中分離出來，在實(shí)驗(yàn)室，技術(shù)人員通過基因工程技術(shù)將T細(xì)胞激活，并裝上定位導(dǎo)航裝置CAR；把擴(kuò)增好的CAR-T細(xì)胞通過靜脈回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，“超級戰(zhàn)士”可以避開腫瘤細(xì)胞的防御，單個基因工程細(xì)胞就能殺死數(shù)百甚至數(shù)千個癌細(xì)胞。（詳見：百萬一針的CAR-T療法，神在哪？看不懂的，來打我）
如作者們所說，CAR-T是真正意義上的“治療的新支柱”。那么，在其他與T細(xì)胞相關(guān)的疾病中，這種療法可以應(yīng)用嗎？

堅(jiān)實(shí)的斗爭
將CAR-T療法拓展到血液腫瘤之外的第一步是針對實(shí)體瘤——比如胰腺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌等。遺憾的是，到目前為止，多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中的結(jié)果“很大程度上令人失望”。
但是，從這些失敗中，我們也學(xué)到了很多。與血液腫瘤不同，實(shí)體腫瘤存在局部的生物“堡壘”，釋放出化學(xué)物質(zhì)來阻止T細(xì)胞，并抑制它們的殺傷活性。有助于該技術(shù)突破的一個想法是直接將CAR-T細(xì)胞注入腫瘤中；另一個方法是使用CRISPR技術(shù)通過添加或刪除某些基因來裝備CAR-T細(xì)胞，繼而逃避這些防御。
不幸的是，其他的障礙仍然存在。
實(shí)體腫瘤通常由細(xì)胞混合物組成，每個細(xì)胞都有其獨(dú)特的表面蛋白指紋。這使得單個CAR-T設(shè)計(jì)很難獵捕所有癌細(xì)胞。一些被稱為抗原的蛋白質(zhì)靶點(diǎn)也分布在正常細(xì)胞的表面，因而造成間接傷害。

在進(jìn)行免疫治療的同時，很有可能引發(fā)免疫風(fēng)暴。在這一過程中，CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)迅速大量擴(kuò)增，識別腫瘤細(xì)胞，并釋放大量的效應(yīng)因子，高效地殺滅腫瘤細(xì)胞，卻又使自身的免疫系統(tǒng)進(jìn)入危機(jī)模式——這種情況被稱為“細(xì)胞因子釋放綜合征”。最終的結(jié)果可能是毀滅性的，包括發(fā)熱、血壓驟降，甚至是多器官功能衰竭。

與任何其他治療藥物一樣，劑量是關(guān)鍵。避免免疫過度應(yīng)激的方法之一是使T細(xì)胞在有限的時間內(nèi)擴(kuò)增。
一種變通方法是使用mRNA——基因的“翻譯器”，而不是將CAR直接加到細(xì)胞的遺傳密碼中使其永久地轉(zhuǎn)化為“超級戰(zhàn)士”。最終的結(jié)果是相似的，即細(xì)胞裝備上新的CAR蛋白而發(fā)揮作用。
但與基因插入不同的是，mRNA分子呈現(xiàn)一個短暫的過渡狀態(tài)，這意味著CAR-T細(xì)胞可以擺脫其“超級戰(zhàn)士”的角色，回到正常的T細(xì)胞身份，進(jìn)而讓免疫系統(tǒng)歸于平靜。


膨脹的宇宙
實(shí)體癌癥很難被攻克，好在其他疾病的防御能力并不存在。例如，自身免疫性疾病、糖尿病、心肌硬化或“僵尸”細(xì)胞通常沒有保護(hù)性壁壘，這意味著CAR-T更容易進(jìn)入并保留它們的殺傷活性。與因突變能力而臭名昭著的癌癥不一樣的是，這些疾病通常有穩(wěn)定的基因圖譜，因此CARs可以保持其療效。
到目前為止，CAR-T在癌癥之外最有希望的應(yīng)用是治療自身免疫性疾病。
2022年，一項(xiàng)針對系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）患者的小型臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，CAR-T細(xì)胞在患者體內(nèi)迅速擴(kuò)增，緩解癥狀。（詳見：CAR-T跨界了，不光對付腫瘤有效，更能收拾自身免疫性疾?。。?/span>

SLE是最常見的狼瘡類型。SLE是一種自身免疫性疾病，免疫系統(tǒng)攻擊自身組織。罪魁禍?zhǔn)拙谷皇橇硪环N被稱為B細(xì)胞的免疫細(xì)胞，它通常會產(chǎn)生抗體來抵御感染。在自身免疫性疾病中，B細(xì)胞誤將朋友當(dāng)成敵人，并將健康組織——心臟、肺、腎臟標(biāo)記為攻擊的目標(biāo)。

CAR-T治療后，入組臨床試驗(yàn)的5名患者均不再依賴他們每天服用的免疫抑制劑。令人驚訝的是，他們的B細(xì)胞在幾個月后又恢復(fù)了，且沒有任何癥狀，也沒有對器官造成損傷。
在另一項(xiàng)概念驗(yàn)證中，一個團(tuán)隊(duì)使用CAR-T治療一位患有抗合成酶抗體綜合征的患者。抗合成酶抗體綜合征也是一種自身免疫性疾病，會破壞肺部和肌肉，并導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎。3個月后，患者的肌力有所好轉(zhuǎn)，肺部的炎癥也減少了。
科學(xué)家目前正在對患有嚴(yán)重哮喘的小鼠模型進(jìn)行CAR-T試驗(yàn)，這些細(xì)胞可以在治療后很長一段時間內(nèi)防止嚴(yán)重的哮喘發(fā)作。
其他研究還包括治療自身免疫性疾病，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和多發(fā)性硬化癥。
雖然很有前景，但目前CAR-T構(gòu)造并不能區(qū)分健康的或患病的B細(xì)胞。諸多努力還在優(yōu)化CAR的“鉤子”，以特異性識別那些有害細(xì)胞。
一項(xiàng)針對血友病（一種出血性疾?。?/span>的小鼠體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，新的設(shè)計(jì)不影響正常B細(xì)胞。目前，該設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)還在進(jìn)行中。

荒野西部
這就是CAR-T真正具開拓性的地方。
以心臟纖維化為例，即心肌硬化，這可能發(fā)生在受傷、慢性疾病后或衰老期間，最終導(dǎo)致心力衰竭。治療方法很少。
2022年的一項(xiàng)研究證實(shí)了這一概念，在小鼠體內(nèi)使用mRNA直接重編程T細(xì)胞，單次注射后就能逆轉(zhuǎn)小鼠心臟中的疤痕組織。纖維化不僅僅發(fā)生在心臟，肝、腎、肺和肌肉也會出現(xiàn)類似的僵硬癥狀，這使它們成為CAR-T療法的理想目標(biāo)。
據(jù)作者介紹，“由于缺乏直接針對纖維化的治療方法，CAR-T細(xì)胞可能為治療此類疾病提供了一種有效的選擇方法”。

但也許CAR-T療法最勇于創(chuàng)新的作用是摧毀衰老的“僵尸”細(xì)胞。雖然這些細(xì)胞是活著的，但它們不能履行正常的職責(zé)，反而向周圍環(huán)境釋放大量的有毒分子。大量證據(jù)表明，使用化學(xué)物質(zhì)或基因工程的技術(shù)去除這些細(xì)胞可以延長壽命，但效果各不相同。

這是CAR-T可以提供幫助的地方。衰老細(xì)胞有特定的抗原，使它們成為治療的完美目標(biāo)。一項(xiàng)治療患有肺癌和肝病的小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，去除“僵尸”細(xì)胞可以延長壽命。
結(jié)論是CAR-T細(xì)胞的應(yīng)用正在迅速擴(kuò)展到腫瘤以外的領(lǐng)域。但是，障礙仍然存在：這種療法非常昂貴，而且有引發(fā)免疫風(fēng)暴的潛在風(fēng)險。此外，我們還不知道這些細(xì)胞在體內(nèi)游走時，它們是會損害還是復(fù)原機(jī)體的正常組織。
于作者們而言，我們將進(jìn)入變革性治療的新篇章?！袄碚搼?yīng)用前景非常巨大，平臺也很強(qiáng)，我們才剛剛意識到這種活藥物治療的全部潛力”。

本文經(jīng)授權(quán)轉(zhuǎn)載自微信公眾號“世界科學(xué)”，選自《世界科學(xué)》雜志2023年第9期“醫(yī)學(xué)與健康”欄目，原題目為《卡爾·朱恩在《自然》論CAR-T：我們現(xiàn)在只觸及到它的冰山一角！》。