導(dǎo)讀

靜息態(tài)功能MRI(fMRI)表現(xiàn)出功能連接的時(shí)變模式。已經(jīng)開(kāi)發(fā)了幾種不同的分析方法來(lái)檢查這些靜息態(tài)動(dòng)態(tài)信息，包括滑動(dòng)窗口連接(SWC)、相位同步(PS)、共激活模式(CAP)和準(zhǔn)周期模式(QPP)。每種方法都可用于生成隨時(shí)間變化的活動(dòng)模式或區(qū)域間協(xié)調(diào)。然后可以對(duì)各個(gè)幀進(jìn)行聚類(lèi)，以產(chǎn)生通常稱為“大腦狀態(tài)”的時(shí)間分組。最近的一些出版物研究了臨床人群的大腦狀態(tài)變化，通常使用單一方法來(lái)量化逐幀功能連接。本研究直接比較了k-means聚類(lèi)與三種靜息態(tài)動(dòng)力學(xué)方法（SWC、CAP和PS）的結(jié)果，并使用來(lái)自人類(lèi)連接組項(xiàng)目的高分辨率數(shù)據(jù)跨多個(gè)指標(biāo)量化大腦狀態(tài)動(dòng)態(tài)。此外，通過(guò)檢測(cè)在第四種動(dòng)態(tài)分析方法(QPP)識(shí)別的大腦狀態(tài)重復(fù)序列中大腦狀態(tài)特征的變化，來(lái)比較這三種動(dòng)力學(xué)方法。結(jié)果表明，SWC、PS和CAP方法在其產(chǎn)生的聚類(lèi)和軌跡上有所不同。通過(guò)QPP算法明確識(shí)別的24s序列，每一個(gè)結(jié)果如何產(chǎn)生非常不同的聚類(lèi)配置文件，可以清楚地說(shuō)明這些差異。PS聚類(lèi)對(duì)QPP比較敏感，大多數(shù)QPP序列的中點(diǎn)被分組到同一個(gè)團(tuán)簇中。CAP對(duì)QPP也高度敏感，將QPP序列的每個(gè)相位分成不同的簇集。SWC(60s窗口)對(duì)QPP不太敏感。雖然QPP在特定的SWC團(tuán)簇中更容易發(fā)生，但SWC團(tuán)簇在24s的QPP序列中沒(méi)有變化，本研究的目標(biāo)是提高對(duì)不同靜息態(tài)動(dòng)力學(xué)方法的實(shí)踐和理論理解，從而使研究人員更好地概念化和使用這些工具來(lái)表征功能腦網(wǎng)絡(luò)。

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前言

靜息態(tài)功能MRI(rsfMRI)是一種對(duì)健康認(rèn)知、衰老、疾病等方面的腦網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行非侵入性檢查的強(qiáng)大工具，但傳統(tǒng)的時(shí)間平均方法只給出掃描過(guò)程的一個(gè)總結(jié)。時(shí)變r(jià)sfMRI方法可以更深入地了解大腦功能結(jié)構(gòu)以及掃描過(guò)程中活動(dòng)的大規(guī)模變化，并且已被證明與潛在的神經(jīng)活動(dòng)和行為相關(guān)。已經(jīng)提出了幾種分析方法來(lái)捕獲整個(gè)大腦功能網(wǎng)絡(luò)的時(shí)變激活和失活。有些是基于整個(gè)大腦的活動(dòng)模式，而另一些則專(zhuān)門(mén)研究區(qū)域之間的關(guān)系如何隨著時(shí)間的推移而演變。該技術(shù)的時(shí)間分辨率與所使用的窗長(zhǎng)有關(guān)，其范圍可以從單個(gè)TR到超過(guò)一分鐘。這些分析方法會(huì)產(chǎn)生一系列隨時(shí)間變化的矩陣，這些矩陣通常用聚類(lèi)技術(shù)縮減成少數(shù)大腦狀態(tài)。目前，關(guān)于應(yīng)該使用哪種分析方法或參數(shù)化幾乎沒(méi)有共識(shí)，因此，研究人員傾向于隨意地選擇方法。在這里，本研究比較了三種不同的動(dòng)態(tài)分析方法與k-means聚類(lèi)結(jié)果，并應(yīng)用于相同的數(shù)據(jù)集，以深入了解結(jié)果的異同。每種rsfMRI動(dòng)態(tài)分析方法的概述見(jiàn)表1。

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滑動(dòng)窗口

檢查時(shí)變r(jià)sfMRI的最常用技術(shù)之一是滑動(dòng)窗口(SWC)相關(guān)分析?；趶V泛使用的計(jì)算平均功能連接(FC)作為整個(gè)掃描過(guò)程中大腦區(qū)域之間相關(guān)性的方法，在SWC中，fMRI時(shí)間序列使用長(zhǎng)度為w（通常為30-60s）的時(shí)間窗進(jìn)行分段，并且計(jì)算每個(gè)窗口在每個(gè)時(shí)步上大腦區(qū)域?qū)χg的相關(guān)性。

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相位同步

相位同步(PS)類(lèi)似于滑動(dòng)窗口方法，不同之處在于通過(guò)使用希爾伯特或小波變換得到時(shí)間序列在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的瞬時(shí)相位，然后計(jì)算出大腦區(qū)域?qū)χg的PS。與滑動(dòng)窗口方法一樣，k-means聚類(lèi)可用于識(shí)別時(shí)間動(dòng)態(tài)。

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共激活模式

分析單時(shí)間幀rsfMRI的另一種方法是檢查共激活模式(CAP)。與相位同步方法相比，CAP分析可識(shí)別不同腦區(qū)同時(shí)出現(xiàn)的BOLD信號(hào)峰值或波谷，與信號(hào)相位無(wú)關(guān)。BOLD信號(hào)與神經(jīng)活動(dòng)之間的關(guān)系已被證明是由形成CAP分析基礎(chǔ)的時(shí)間稀疏事件引起的。CAP分析通常利用k-means聚類(lèi)來(lái)識(shí)別不同的CAP，這可以識(shí)別時(shí)間動(dòng)態(tài)，并可能與其他時(shí)變r(jià)sfMRI方法（包括SWC和PS）進(jìn)行比較。

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準(zhǔn)周期模式

最后，單個(gè)時(shí)間幀的時(shí)間聚類(lèi)的一種替代方法是識(shí)別在幀序列上重復(fù)出現(xiàn)的時(shí)空模式。通過(guò)此類(lèi)分析觀察到的準(zhǔn)周期模式(QPP)代表了rsfMRI的一個(gè)已知?jiǎng)討B(tài)特征，并且已被證明與神經(jīng)活動(dòng)相關(guān)。最強(qiáng)的QPP通常由一個(gè)序列組成，該序列顯示從默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)(DMN)的強(qiáng)激活和感覺(jué)與注意網(wǎng)絡(luò)的失活到DMN失活以及感覺(jué)與注意網(wǎng)絡(luò)的激活之間的過(guò)渡。本研究檢查了使用SWC、PS或CAP分析形成的大腦狀態(tài)之間的關(guān)系，并研究每種狀態(tài)如何對(duì)數(shù)據(jù)集中觀察到的QPP進(jìn)行分類(lèi)。本研究結(jié)果突出了這些方法間的共性和差異，并為各種方法的敏感性提供了一些見(jiàn)解。

方法

數(shù)據(jù)和預(yù)處理

HCP S900版本的最低限度預(yù)處理的灰度和FIX去噪rsfMRI，包括817名個(gè)體，下載了4個(gè)完整的rsfMRI掃描（1200個(gè)時(shí)間點(diǎn)，TR=0.72s），并對(duì)之前的研究進(jìn)行了預(yù)處理。簡(jiǎn)而言之，對(duì)每個(gè)時(shí)間序列進(jìn)行降噪和帶通濾波（0.01-0.1Hz），并對(duì)全局（白質(zhì)、腦脊液(CSF)和灰質(zhì)）信號(hào)進(jìn)行回歸?？臻g維數(shù)降至360個(gè)皮層區(qū)域，對(duì)每個(gè)區(qū)域(parcel)的時(shí)間序列進(jìn)行z-標(biāo)準(zhǔn)化處理。所有時(shí)變FC計(jì)算均使用每個(gè)被試第一天的首次掃描。

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滑動(dòng)窗口連接分析

滑動(dòng)窗口分析采用60s的方形窗口（83個(gè)時(shí)間點(diǎn)），除了一個(gè)時(shí)間點(diǎn)外，其余時(shí)間點(diǎn)都重疊。計(jì)算每個(gè)區(qū)域?qū)Φ腜earson相關(guān)性，并進(jìn)行Fisher變換，以歸一化從第一個(gè)時(shí)間點(diǎn)開(kāi)始的每個(gè)60s時(shí)間窗的方差，以及除單個(gè)時(shí)間點(diǎn)外的每個(gè)后續(xù)時(shí)間步長(zhǎng)(1TR=0.72s)的窗口重疊。對(duì)于每個(gè)窗口（每掃描1117次=1200個(gè)總時(shí)間點(diǎn)-窗長(zhǎng)），所有大腦區(qū)域都獲得了一個(gè)對(duì)稱的360×360矩陣，并在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)上獲得一個(gè)時(shí)間向量矩陣，其中包含64620個(gè)區(qū)域對(duì)中的每個(gè)區(qū)域?qū)Φ膯蝹€(gè)值，作為聚類(lèi)算法的輸入來(lái)定義大腦狀態(tài)。

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相位同步分析

通過(guò)對(duì)每個(gè)區(qū)域進(jìn)行希爾伯特變換，在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)計(jì)算瞬時(shí)相位。然后將每個(gè)區(qū)域?qū)χg的相位同步計(jì)算為每個(gè)時(shí)間點(diǎn)相角差的余弦。得到每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的64620個(gè)成對(duì)相位同步值的時(shí)間向量矩陣，并作為聚類(lèi)算法的輸入。

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共激活模式分析

最初的CAP分析將激活閾值（通常為前15%或z分?jǐn)?shù)＞1）應(yīng)用于種子區(qū)域，并在所有超閾值時(shí)間點(diǎn)上平均BOLD幀。進(jìn)一步的工作通過(guò)直接對(duì)BOLD時(shí)間序列數(shù)據(jù)執(zhí)行k-means聚類(lèi)，將CAP分析擴(kuò)展為一種更受數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的全腦方法。對(duì)于本研究，研究者在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)對(duì)360個(gè)區(qū)域進(jìn)行了k-means聚類(lèi)。為了以與其他方法類(lèi)似的格式顯示簇中心，聚類(lèi)后，每個(gè)質(zhì)心的360個(gè)元素與自身相乘，為每個(gè)簇中心生成360×360的外積矩陣。

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K-Means聚類(lèi)

在MATLAB中使用k-means函數(shù)進(jìn)行聚類(lèi)，其中k=5作為聚類(lèi)數(shù)，相關(guān)距離作為距離測(cè)度，對(duì)于SWC、PS和CAP方法的每個(gè)k值，重復(fù)執(zhí)行30次。這些方法在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)或每個(gè)時(shí)間窗為所有360個(gè)區(qū)域或64620區(qū)域?qū)ι梢粋€(gè)二維時(shí)間向量矩陣。對(duì)于每種動(dòng)態(tài)分析方法，按時(shí)間向量矩陣對(duì)每個(gè)單獨(dú)的掃描進(jìn)行初始聚類(lèi)。然后使用相同的參數(shù)通過(guò)k-means對(duì)所有單個(gè)掃描的聚類(lèi)質(zhì)心（均值）進(jìn)行聚類(lèi)，以生成組級(jí)聚類(lèi)質(zhì)心。組級(jí)質(zhì)心用于初始化所有個(gè)體的所有時(shí)間點(diǎn)的聚類(lèi)，大大減少了大型數(shù)據(jù)集所需的計(jì)算時(shí)間和資源。

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方法比較

根據(jù)Yeo等人(2014)定義的7個(gè)皮層功能網(wǎng)絡(luò)，通過(guò)將簇質(zhì)心繪制成360×360成對(duì)矩陣，將每種動(dòng)態(tài)分析方法得到的結(jié)果簇(稱為大腦狀態(tài))進(jìn)行可視化。通過(guò)取由狀態(tài)發(fā)生率加權(quán)的五個(gè)聚類(lèi)質(zhì)心的平均值，計(jì)算每種方法的加權(quán)聚類(lèi)平均值，作為與時(shí)間平均功能連接的比較。使用幾個(gè)動(dòng)態(tài)指標(biāo)對(duì)每種方法獲得的團(tuán)簇進(jìn)行了比較，包括每個(gè)狀態(tài)的發(fā)生率、從一個(gè)狀態(tài)轉(zhuǎn)換到另一個(gè)狀態(tài)的概率，以及在轉(zhuǎn)換到另一種狀態(tài)之前在一個(gè)狀態(tài)內(nèi)的平均停留時(shí)間。此外，還比較了每種方法的狀態(tài)組成，以確定通過(guò)一種方法識(shí)別為屬于特定大腦狀態(tài)的時(shí)間點(diǎn)是否可能屬于另一種方法識(shí)別的特定狀態(tài)。

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準(zhǔn)周期模式

準(zhǔn)周期模式分析使用模式發(fā)現(xiàn)算法識(shí)別特定持續(xù)時(shí)間的重復(fù)時(shí)空序列。QPP可以被認(rèn)為是隨時(shí)間重復(fù)的一系列特定大腦狀態(tài)。對(duì)于此分析，使用了33個(gè)時(shí)間點(diǎn)(24s)，這些時(shí)間點(diǎn)顯示在靜息態(tài)數(shù)據(jù)中出現(xiàn)持續(xù)時(shí)間為20-24s的顯著QPP。在整個(gè)數(shù)據(jù)集中，共識(shí)別出6717個(gè)（定義為33個(gè)時(shí)間點(diǎn)序列，與QPP模板的相關(guān)性為r≥0.3）最強(qiáng)QPP。QPP用于通過(guò)使用每種方法確定QPP序列中的33個(gè)時(shí)間點(diǎn)中的每一個(gè)被識(shí)別為屬于特定大腦狀態(tài)的概率來(lái)比較動(dòng)態(tài)分析方法。

結(jié)果

每種動(dòng)態(tài)分析方法的k-means聚類(lèi)得到的簇中心如圖1所示。為了進(jìn)行直接的可視化比較，圖1中的每個(gè)圖都用相同的色標(biāo)顯示，并且簇中心采用z分?jǐn)?shù)進(jìn)行歸一化，按時(shí)間平均FC的標(biāo)準(zhǔn)偏進(jìn)行縮放。三種方法之間存在明顯差異，特別是在CAP和其他兩種方法之間。SWC和PS質(zhì)心在某種程度上都類(lèi)似于整個(gè)數(shù)據(jù)集的時(shí)間平均FC圖，除了主要網(wǎng)絡(luò)之間的相關(guān)性水平有一些變化和主要網(wǎng)絡(luò)之間的相關(guān)性有相當(dāng)大的變化之外。定性上看，PS質(zhì)心看起來(lái)與SWC質(zhì)心非常相似，但狀態(tài)之間的差異略大。與之形成鮮明對(duì)比的是CAP質(zhì)心，它似乎捕獲了由特定網(wǎng)絡(luò)激活所主導(dǎo)的時(shí)期，并在不同狀態(tài)間顯示出更大程度的變化。每種方法的加權(quán)聚類(lèi)平均值與SWC、PS和CAP的時(shí)間平均FC非常相似，并且與時(shí)間平均FC呈強(qiáng)相關(guān)，r值分別為0.994、0.998和0.863。

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圖1.前三行分別用滑動(dòng)窗口連接(SWC)、相位同步(PS)和共激活模式(CAP)區(qū)域?qū)χg的相關(guān)、余弦和BOLD的z分?jǐn)?shù)繪制簇中心。底部一行顯示了完整數(shù)據(jù)集的時(shí)間平均FC，以及通過(guò)每種動(dòng)態(tài)方法的發(fā)生率加權(quán)的不同簇中心的平均值。對(duì)于SWC、PS和CAP方法，聚類(lèi)加權(quán)平均值與時(shí)間平均FC相關(guān)，r=0.994、0.998和0.873。
圖2突出顯示了方法之間的進(jìn)一步差異，該指標(biāo)突出顯示了轉(zhuǎn)換前每個(gè)狀態(tài)內(nèi)每個(gè)被試的平均停留時(shí)間分布，還繪制了從一個(gè)狀態(tài)到另一個(gè)狀態(tài)的轉(zhuǎn)移概率矩陣。不同分析方法的平均停留時(shí)間分布存在顯著差異，SWC大腦狀態(tài)的停留時(shí)間比PS或CAP長(zhǎng)得多。SWC大腦狀態(tài)2的平均停留時(shí)間最短(為139s)，狀態(tài)1的平均停留時(shí)間最長(zhǎng)(為163s)。PS狀態(tài)的平均停留時(shí)間為12-13s，明顯長(zhǎng)于CAP狀態(tài)(5-6s)。

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轉(zhuǎn)移概率矩陣表明，每種分析方法都會(huì)產(chǎn)生非隨機(jī)的狀態(tài)序列。疊加在熱圖上的加號(hào)和減號(hào)表示從當(dāng)前狀態(tài)到下一個(gè)(不同)狀態(tài)的轉(zhuǎn)換比狀態(tài)轉(zhuǎn)換隨機(jī)發(fā)生的頻率更高（“+”）或更低（“-”）。圖3顯示了每種方法的狀態(tài)發(fā)生率以及屬于一種方法的狀態(tài)的時(shí)間點(diǎn)對(duì)應(yīng)于另一種方法識(shí)別的特定狀態(tài)的概率。為了與SWC進(jìn)行比較，每個(gè)狀態(tài)的SWC窗口都包括對(duì)應(yīng)于SWC內(nèi)每個(gè)時(shí)間點(diǎn)上觀察到的CAP或PS狀態(tài)。每個(gè)CAP狀態(tài)在屬于特定PS狀態(tài)的頻率中顯示出與預(yù)期(null)分布存在顯著偏差。類(lèi)似地，每個(gè)SWC窗口在觀察到的PS狀態(tài)的頻率中顯示出與預(yù)期(null)分布存在顯著偏差。然而，只有狀態(tài)2的SWC窗口顯示觀察到的CAP狀態(tài)存在顯著的非隨機(jī)分布。

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最強(qiáng)QPP模板（稱為QPP1），由前后17個(gè)時(shí)間點(diǎn)填充的33個(gè)時(shí)間點(diǎn)時(shí)空模式的所有識(shí)別遞歸的平均值組成，如圖4所示。與之前的研究結(jié)果一致，QPP1包括一段高度DMN激活期，然后過(guò)渡到一段高感覺(jué)（視覺(jué)和軀體運(yùn)動(dòng)）和注意（背部和腹側(cè)）網(wǎng)絡(luò)激活期，在每個(gè)階段DMN與感覺(jué)和注意網(wǎng)絡(luò)的強(qiáng)反相關(guān)性都很明顯。映射到3D大腦表面的QPP1模板的視頻見(jiàn)（Video 1）。平均每個(gè)被試檢測(cè)到的QPP1序列為（均值±標(biāo)準(zhǔn)差）8.2±3.1，其中一名被試最多檢測(cè)到18個(gè)QPP1序列，三名被試未檢測(cè)到QPP1序列。

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Video 1圖4還顯示了三種動(dòng)態(tài)分析方法所識(shí)別的5種大腦狀態(tài)的相同時(shí)間點(diǎn)的概率圖。這些圖突顯了方法之間的關(guān)系。對(duì)于CAP分析，狀態(tài)1和2在DMN高激活期的概率顯著增加，狀態(tài)3、4和5在感覺(jué)和注意網(wǎng)絡(luò)的高激活期間的概率均顯著增加。對(duì)于PS，在整個(gè)QPP中，狀態(tài)1的概率增加而狀態(tài)2的概率降低，在中間達(dá)到峰值。最后，與其他兩種方法不同的是，SWC狀態(tài)概率在整個(gè)QPP中幾乎保持不變，在任何時(shí)間點(diǎn)都沒(méi)有顯著偏差，盡管QPP序列確實(shí)顯示在SWC狀態(tài)1和3期間發(fā)生的可能性增加。

結(jié)論

當(dāng)前文獻(xiàn)中解釋時(shí)變連接指標(biāo)的一個(gè)挑戰(zhàn)是，每種方法對(duì)大腦動(dòng)態(tài)的不同方面具有不同的敏感性。本研究首次探索了應(yīng)用于同一數(shù)據(jù)集的不同動(dòng)態(tài)分析方法之間的明確關(guān)系，為理解不同分析方法之間的關(guān)系提供了基礎(chǔ)。本研究的結(jié)果也提供了使用四種動(dòng)態(tài)分析方法獲得的大腦狀態(tài)之間的詳細(xì)比較情況：SWC、PS、CAPs和QPPs。60s窗長(zhǎng)的SWC可能無(wú)法提供需要的時(shí)間分辨率來(lái)捕獲大腦動(dòng)力學(xué)的重要特征，如發(fā)生在較短時(shí)間范圍上的QPP。雖然60s的窗長(zhǎng)是SWC的常見(jiàn)選擇，但使用較短的窗長(zhǎng)可能會(huì)產(chǎn)生與PS方法更相似的結(jié)果，然而有研究表明，使用非常短的SWC窗口可能會(huì)引入虛假相關(guān)性(可參見(jiàn)Shakil等人(2016)有關(guān)SWC參數(shù)評(píng)估的研究)。如何為研究選擇最佳動(dòng)態(tài)分析方法：相對(duì)于時(shí)間平均功能連接，滑動(dòng)窗口連接分析可能仍然更有利于組間比較，并且窗長(zhǎng)小于本研究使用的60s可能會(huì)產(chǎn)生更接近相位同步（PS）分析方法的結(jié)果。PS和CAP方法確實(shí)為動(dòng)態(tài)分析提供了顯著的優(yōu)勢(shì)。除了在較短的時(shí)間范圍上捕獲信息外，還可以在沒(méi)有任意窗長(zhǎng)選擇的情況下執(zhí)行每步操作。雖然本研究的CAP分析沒(méi)有使用激活閾值，而是直接對(duì)BOLD數(shù)據(jù)進(jìn)行聚類(lèi)，但基于種子的CAP分析通常使用可能影響結(jié)果的任意選擇的閾值。同樣，PS不要求研究人員設(shè)置任何特定參數(shù)，但數(shù)據(jù)通常會(huì)進(jìn)行帶通濾波，這可能降低對(duì)高頻動(dòng)態(tài)的敏感性。CAP分析還提供了減少維數(shù)和計(jì)算時(shí)間的優(yōu)勢(shì)，因?yàn)榫垲?lèi)是在來(lái)自N個(gè)分割區(qū)域的數(shù)據(jù)上執(zhí)行的，而不是(N-1)*N/2個(gè)區(qū)域?qū)?。研究人員還可能希望考慮使用QPP分析來(lái)檢查大腦動(dòng)態(tài)，因?yàn)樵摲椒ㄒ呀?jīng)證明了具有明顯的神經(jīng)相關(guān)性、跨個(gè)體和跨物種的再現(xiàn)性，以及區(qū)分患者組和對(duì)照組的潛力。由于有證據(jù)表明PS和CAP分析對(duì)QPP很敏感，因此一個(gè)或多個(gè)QPP的回歸通過(guò)揭示可能被QPP的廣泛空間變化所掩蓋的其他特征而有助于PS或CAP的分析。同時(shí)，對(duì)于識(shí)別較慢時(shí)間范圍上發(fā)生的動(dòng)態(tài)變化，SWC方法可能特別有利，因?yàn)樗鼘?duì)可能混淆假設(shè)差異的QPP不太敏感。事實(shí)上，有證據(jù)表明，窗長(zhǎng)≥30s的SWC方法在分割不同認(rèn)知任務(wù)時(shí)比較短的窗口或單時(shí)間點(diǎn)方法表現(xiàn)更好。最后，BOLD信號(hào)與潛在神經(jīng)活動(dòng)之間的相關(guān)性，特別是用于CAP分析的峰值振幅事件類(lèi)型，這可能使CAP成為研究大腦神經(jīng)動(dòng)力學(xué)最敏感的方法。但也需要更多的研究來(lái)闡明BOLD信號(hào)動(dòng)力學(xué)和神經(jīng)活動(dòng)之間的關(guān)系。原文：Comparison of Resting-State Functional MRI Methods for Characterizing Brain Dynamics.doi: 10.3389/fncir.2022.681544

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