Nat Neurosci：海馬參與關(guān)聯(lián)記憶編碼過程
近日，Jeremy S. Biane和Mazen A. Kheirbek團(tuán)隊通過雙光子鈣成像揭示dCA1與vCA1神經(jīng)元在氣味-結(jié)果學(xué)習(xí)階段的演變。本研究顯示海馬體如何編碼、存儲和更新學(xué)到的關(guān)聯(lián)，揭示了背側(cè)海馬和腹側(cè)海馬體的獨特作用。他們的成果發(fā)表在最新一期的Nature Neuroscience雜志上，名為“Neural dynamics underlying associative learning in the dorsal and ventral hippocampus”。
本文探討大腦如何提取周圍世界基本結(jié)構(gòu)并模擬因果關(guān)系。海馬體在認(rèn)知過程中具有重要作用，背部海馬體編碼環(huán)境的相對特定信息，如環(huán)境中的位置、時間等；腹側(cè)海馬體反應(yīng)更抽象元素，推廣至不同對象和事件。
本研究利用雙光子體內(nèi)成像跟蹤小鼠多天內(nèi)的背部和腹側(cè)海馬體活動，研究神經(jīng)元在關(guān)聯(lián)記憶編碼過程中的參與以及學(xué)習(xí)關(guān)系操縱和更新時的神經(jīng)反應(yīng)變化。
CA1中氣味特征的表征
作者對小鼠CA1區(qū)域的氣味反應(yīng)進(jìn)行了評估，通過雙光子顯微鏡成像觀察了表達(dá)GCaMP6f鈣指示劑的小鼠dCA1和vCA1中的神經(jīng)反應(yīng)（圖1a-c）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，dCA1對兩種氣味產(chǎn)生強(qiáng)烈神經(jīng)元反應(yīng)（圖1e），且可以從dCA1種群活動中高精度解碼氣味識別（圖1g）。氣味引起的人群反應(yīng)與基線活動可以區(qū)分開（圖1h，i）。然而，vCA1神經(jīng)元的氣味反應(yīng)較弱（圖1e），線性解碼器在讀出試驗身份或區(qū)分氣味引發(fā)的活動與基線活動時表現(xiàn)明顯低于dCA1（圖1e-i）。
這些數(shù)據(jù)表明，在初始接觸缺乏行為相關(guān)性或有意義關(guān)聯(lián)的氣味時，氣味身份在dCA1中表現(xiàn)強(qiáng)烈，而在vCA1中較少。
圖1.在條件作用前，氣味刺激在dCA1中比vCA1中表現(xiàn)得更強(qiáng)烈
學(xué)習(xí)增強(qiáng)了vCA1中的氣味表征
作者進(jìn)一步探討了大腦皮層區(qū)域vCA1與氣味和激勵過程的關(guān)系。采用雙氣味痕量食欲調(diào)節(jié)范式，訓(xùn)練小鼠識別氣味與獎勵的關(guān)聯(lián)（圖2a-d）。結(jié)果顯示，在學(xué)會氣味-獎勵關(guān)聯(lián)后，vCA1區(qū)域中的活動整體增加（圖2e），對不同氣味的區(qū)分能力提高（圖2g，h）。與dCA1形成對比，訓(xùn)練前dCA1氣味解碼精度已高且在學(xué)習(xí)過程中保持穩(wěn)定（圖2i，j）。受訓(xùn)動物在痕量期預(yù)期獎勵，dCA1和vCA1中的表示發(fā)生變化，顯示獎勵預(yù)期相關(guān)信息的編碼。
總之，dCA1中的氣味表征獨立于學(xué)習(xí)，而vCA1表征依賴于學(xué)習(xí)行為。通過學(xué)習(xí)，vCA1和dCA1在獎勵交付前的跟蹤期被激活，可能編碼獎勵預(yù)期相關(guān)信息。
圖2.辨別訓(xùn)練增強(qiáng)任務(wù)表征
vCA1中氣味表征的消失和恢復(fù)
作者接下來探討了氣味-回報意外消失后刺激表征變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，vCA1氣味表現(xiàn)的可區(qū)分性對氣味相關(guān)的當(dāng)前值敏感（圖3a-c），當(dāng)氣味-獎勵關(guān)聯(lián)消失后，vCA1的解碼性能回落到基線水平。這表明vCA1信號跟蹤當(dāng)前刺激值。
圖3.習(xí)得的氣味表征對消失很敏感，但可以迅速恢復(fù)
任務(wù)表征重組然后隨著學(xué)習(xí)而穩(wěn)定
作者探索不同訓(xùn)練階段的氣味和痕量表示的穩(wěn)定性，采用跨階段分類器對神經(jīng)元進(jìn)行跟蹤（圖4a，b）。研究發(fā)現(xiàn)，跨階段解碼器在初始學(xué)習(xí)階段表現(xiàn)不佳，但在后期和再獲取階段中，氣味周期和痕跡周期表示在vCA1和dCA1中保持相對穩(wěn)定（圖4c）。
多維縮放（MDS）可視化表示幾何結(jié)構(gòu)（圖4d，e），顯示在初始學(xué)習(xí)時CS+表示和CS-表示發(fā)生了修改，但學(xué)會后在vCA1中保持相對穩(wěn)定（圖4e）。對單細(xì)胞反應(yīng)的分析顯示，氣味響應(yīng)和痕跡響應(yīng)細(xì)胞的身份周轉(zhuǎn)率在初始學(xué)習(xí)期間較高，然后在后期和重新采集階段中穩(wěn)定下來。這些結(jié)果表明，CA1可能是這些氣味-結(jié)果表示的存儲站點。
圖4. 任務(wù)表征隨著學(xué)習(xí)而穩(wěn)定。
厭惡條件反射和逆向?qū)W習(xí)
作者同時探究了小鼠在厭惡（電擊）條件下食欲學(xué)習(xí)相關(guān)神經(jīng)變化是否存在。實驗用三種新的氣味進(jìn)行結(jié)合學(xué)習(xí)任務(wù)（圖5a），結(jié)果顯示，與獎勵試驗相比，在電擊試驗中解碼精度要低得多（圖5c）。
進(jìn)一步反轉(zhuǎn)配對后實驗發(fā)現(xiàn)，獎勵預(yù)期信號與之前的氣味無關(guān)，而電擊預(yù)期信號則無保守表示（圖5h）。研究結(jié)果表明，在vCA1和dCA1中，氣味表示都與相關(guān)無條件刺的性質(zhì)無關(guān)，而學(xué)習(xí)中獎勵之前會出現(xiàn)穩(wěn)定的信號，而不是電擊。
圖5.厭惡條件反射和逆向?qū)W習(xí)
結(jié) 論
本文報道了海馬體在學(xué)習(xí)過程中的大規(guī)模重組以及可能涉及的神經(jīng)調(diào)節(jié)機(jī)制。多巴胺能、膽堿能、血清能和腎上腺素能信號在海馬體可塑性和學(xué)習(xí)中起到重要作用。海馬體還從外部接收來自眾多其他區(qū)域的信息，這些信息可能會進(jìn)一步塑造海馬體活動。海馬體內(nèi)信號也可能導(dǎo)致看到的變化。
未來研究可以進(jìn)一步闡明海馬體神經(jīng)活動與行為之間的關(guān)系。海馬體可以被認(rèn)為是從外部到內(nèi)部環(huán)境變量的轉(zhuǎn)變，這種分工可以促進(jìn)學(xué)習(xí)，并支持內(nèi)部模型的創(chuàng)建。不同功能區(qū)域可能會編碼看似多余的信息，這些信息可能會被明確且獨特地影響正在進(jìn)行的操作。
原文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41593-023-01296-6
參考文獻(xiàn)
Biane JS, Ladow MA, Stefanini F, Boddu SP, Fan A, Hassan S, Dundar N, Apodaca-Montano DL, Zhou LZ, Fayner V, Woods NI, Kheirbek MA. Neural dynamics underlying associative learning in the dorsal and ventral hippocampus. Nat Neurosci. 2023 Apr 3. doi: 10.1038/s41593-023-01296-6. Epub ahead of print. PMID: 37012382.
編譯作者：Ayden（brainnews創(chuàng)作團(tuán)隊）
校審：Simon（brainnews編輯部）
