急性腎損傷（AKI）進(jìn)展至纖維化后尚無有效的治療手段。此前已有研究發(fā)現(xiàn)，M2型巨噬細(xì)胞是急性腎損傷（AKI）向腎臟纖維化發(fā)展過程中的核心調(diào)控者和直接參與者。因此，設(shè)計(jì)一種通過靶向M2型巨噬細(xì)胞進(jìn)行免疫微環(huán)境調(diào)控的策略具有現(xiàn)實(shí)意義。

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來自中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心的研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種納米自組裝糖肽BIVA-PK，通過靶向纖維化微環(huán)境中的M2型巨噬細(xì)胞并促使其凋亡，調(diào)控局部免疫微環(huán)境，實(shí)現(xiàn)抗纖維化作用。

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BIVA-PK由甘露糖修飾多肽、Cathepsin B 內(nèi)切酶識(shí)別位點(diǎn)、促凋亡KLA多肽三部分構(gòu)成，靶向識(shí)別M2巨噬細(xì)胞表面的甘露糖受體（CD206），內(nèi)化后被溶酶體內(nèi)的 Cathepsin B 酶識(shí)別剪切，促凋亡KLA多肽自組裝滯留在胞漿，啟動(dòng)細(xì)胞色素C介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。

隨后，將M2巨噬細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞（NRK52）與熒光探針標(biāo)記的 BIVA-PK共孵育2h，高內(nèi)涵成像檢測(cè)細(xì)胞靶向選擇性。將不同濃度的BIVA-PK與M2巨噬細(xì)胞及NRK52細(xì)胞共孵育，CCK8測(cè)定細(xì)胞活性并計(jì)算藥物劑量效應(yīng)關(guān)系。利用C57BL/6J小鼠構(gòu)建單側(cè)腎臟缺血再灌注損傷纖維化模型（IRIx），對(duì)IRIx模型小鼠腎臟行質(zhì)譜流式及細(xì)胞因子檢測(cè)。

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實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，BIVA-PK主要在M2型巨噬細(xì)胞內(nèi)富集，在腎小管上皮細(xì)胞等腎臟固有細(xì)胞內(nèi)無富集。CCK8結(jié)果示BIVA-PK對(duì)M2型巨細(xì)胞有明顯促亡作用，對(duì)腎固有細(xì)胞幾乎無影響。

在小鼠腎臟纖維化模型中，BIVA-PK 給藥組血肌及尿素氮顯著降低，腎臟病提示纖維化面積顯著減少，纖維化標(biāo)志物a-SMA 表達(dá)顯著降低。注射BIVA-PK后CD206+巨細(xì)胞亞群明顯低于單純模型組，促進(jìn)纖維化細(xì)胞因子下調(diào)、炎癥細(xì)胞因子下調(diào)。

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這些結(jié)果顯示，納米自組裝靶向促凋亡糖肽BIVA-PK對(duì)M2型巨噬細(xì)胞具有靶向及促凋亡活性，在腎臟局部明顯集。BIVA-PK通過誘導(dǎo)M2型巨噬細(xì)胞凋亡，調(diào)控腎臟局部免疫微環(huán)境，從而保護(hù)腎功能、抑制AKI向纖維化進(jìn)展，是腎臟纖維化的新治療策略。