越老越聰明？耶魯大學(xué)：提高這種蛋白水平，延壽30%，增強(qiáng)認(rèn)知！
在古希臘神話中，宙斯的女兒克洛托（Klotho）、萊切西斯（Lechesis）和阿特羅波斯（Atropos）被稱作命運(yùn)三女神，她們掌管著生命之線。其中，克洛托負(fù)責(zé)紡織生命之線，能夠決定一個(gè)人何時(shí)出生和死亡。
1997年，東京國立神經(jīng)科學(xué)研究所Makoto Kuro-o教授發(fā)現(xiàn)一種在決定壽命方面發(fā)揮重要作用的基因，并賦予其命運(yùn)女神“Klotho”之名。
Klotho基因的缺陷會(huì)導(dǎo)致早衰或壽命縮短，而它的過表達(dá)在小鼠中最高能達(dá)到延壽30%的效果[1]。
圖注：命運(yùn)三女神
近期，美國耶魯大學(xué)Stacy A. Castner和加州大學(xué)Dena B. Dubal團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，提高長壽基因Klotho水平還有助于增強(qiáng)衰老非人靈長類動(dòng)物的認(rèn)知能力，填補(bǔ)了這方面研究的空白。
PART 01 小鼠之外：人類高度同源動(dòng)物模型的利用
長壽基因Klotho會(huì)隨著年齡增長而下降。此前，已有試驗(yàn)證明，通過轉(zhuǎn)基因過度表達(dá)和急性外周血給藥提高Klotho后，小鼠認(rèn)知功能也能得到增強(qiáng)。
本研究則進(jìn)一步選擇了與人類有93%發(fā)育相似性的恒河猴作為動(dòng)物模型，以探究提高Klotho是否能保護(hù)非人靈長類動(dòng)物由年齡引起的認(rèn)知衰退和突觸變化。
動(dòng)物平均年齡為22歲，換算成人類等效年齡約為65歲。
實(shí)驗(yàn)人員首先生成了適用于恒河猴的Klotho蛋白（與人類96%同源），并對(duì)該蛋白的活性進(jìn)行了功能驗(yàn)證。通過外周血將不同濃度的Klotho蛋白（0.4~30μg kg-1 sc）注射進(jìn)恒河猴體內(nèi)，4小時(shí)后收集血清觀察Klotho水平變化。
在隨后2周內(nèi)，經(jīng)過一系列空間延遲反應(yīng)任務(wù)對(duì)老年恒河猴進(jìn)行認(rèn)知測(cè)試。簡(jiǎn)單說來，先向動(dòng)物們展示放置食物獎(jiǎng)勵(lì)的模塊，遮擋各模塊制造延遲后，讓猴子再次進(jìn)行選擇。從而評(píng)估其正常記憶負(fù)荷（較簡(jiǎn)單任務(wù)）和高記憶負(fù)荷（較困難任務(wù)）能力。
這一過程涉及到海馬體和前額皮質(zhì)，二者對(duì)于認(rèn)知能力十分重要，且隨著衰老會(huì)出現(xiàn)功能性改變[2]。
圖注：空間延遲反應(yīng)測(cè)試示意圖
PART 02 提升5倍Klotho，一朝回到“出生時(shí)”
這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果如何呢？首先，研究人員證實(shí)了低劑量注射Klotho能夠有效提高非人靈長類動(dòng)物血清中該長壽因子的水平。
在10μg kg-1濃度下，血清中長壽蛋白Klotho增加5倍之多，這也是能夠觀察到顯著提升的最低注射劑量。
無巧不成書，對(duì)于人類來說，臍帶血中的Klotho水平也比成年時(shí)期高出5倍，似乎以該濃度補(bǔ)充Klotho一舉就能恢復(fù)到新生時(shí)的狀態(tài)。
圖注：在10μg kg-1濃度下能觀察到Klotho顯著提升
長壽蛋白Klotho水平提高是否意味著老恒河猴們也變“聰明”了呢？可喜可賀，動(dòng)物們?cè)谡J(rèn)知測(cè)試中交上了一份令人滿意的答卷。
與對(duì)照組相比，在簡(jiǎn)單和困難兩種模式的測(cè)試中，注射10μg kg-1濃度的Klotho都明顯增強(qiáng)了老年恒河猴的認(rèn)知能力。并且，2周內(nèi)能持續(xù)觀察到衰老恒河猴的認(rèn)知增強(qiáng)。
圖注：?jiǎn)未巫⑸銴lotho蛋白后，恒河猴在不同難易度測(cè)試中的認(rèn)知表現(xiàn)
不過，研究人員發(fā)現(xiàn)，并非Klotho劑量越高，認(rèn)知增強(qiáng)效果越顯著。例如，20和30μg kg-1濃度下，恒河猴的認(rèn)知改善并不明顯。相反，更高劑量的Klotho對(duì)于小鼠認(rèn)知能力持久有效。此間差異，可能與恒河猴更復(fù)雜的大腦結(jié)構(gòu)和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)有關(guān)。
時(shí)光派點(diǎn)評(píng)
在有關(guān)Klotho不勝枚舉的小鼠實(shí)驗(yàn)中，本項(xiàng)以非人靈長類動(dòng)物為對(duì)象的研究著實(shí)讓人眼前一亮?？紤]到人類與恒河猴更高程度的相似性，本試驗(yàn)提供了有力證據(jù)表明注射Klotho可能改善老年人的認(rèn)知。
除了提高認(rèn)知，Klotho還參與調(diào)節(jié)了衰老過程中的許多路徑，例如調(diào)節(jié)磷酸鹽穩(wěn)態(tài)、胰島素信號(hào)傳導(dǎo)，以及細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路等；而Klotho缺陷則以內(nèi)皮功能障礙、動(dòng)脈硬化、高血壓、血管生成受損等為特征[3]。
因此，該基因?qū)τ谌梭w的重要性不言而喻。為提高人體Klotho水平，美國BioLeonhardt公司甚至設(shè)計(jì)了一套特殊的生物電連體服，通過電刺激信號(hào)輔助促進(jìn)Klotho產(chǎn)生，聲稱可提高到基線水平的150%[4]。
圖注：BioLeonhardt官網(wǎng)的生物電套裝
派派檢索后發(fā)現(xiàn)，黑科技加持下的這套“戰(zhàn)服”價(jià)格自然不菲，最便宜的一套瑜伽褲合人民幣約2.9萬元。相較而言，派派更傾向于選擇適合普通人補(bǔ)充Klotho的途徑，即維生素D補(bǔ)劑和運(yùn)動(dòng)[5,6]。
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