• 腫瘤風(fēng)險基因檢測導(dǎo)讀：

腫瘤風(fēng)險基因檢測已經(jīng)成功開發(fā)了基于人群的女性乳腺癌和前列腺癌多基因風(fēng)險評分(PRS)。 為幫助男性患者的的腫瘤風(fēng)險評估，佳學(xué)基因檢測評估了這些多基因風(fēng)險評分(PRS)與男性 BRCA1 和 BRCA2 致病性變異攜帶者的乳腺癌和前列腺癌風(fēng)險之間的關(guān)聯(lián)。腫瘤風(fēng)險基因檢測從腫瘤基因檢測病案集中，調(diào)取483名 BRCA1 和 1318 名 BRCA2男性基因突變攜帶者。評估了由147 個單核苷酸多態(tài)性(SNP)構(gòu)成的男性前列腺癌PRS (PRSPC) 和 由313 個SNP組成的乳腺癌PRS。 對3 個不同的乳腺癌多基因風(fēng)險評分，經(jīng)過優(yōu)化以預(yù)測總體(PRSBC)、雌激素受體(ER) 陰性(PRSER-) 或ER 陽性(PRSER+) 乳腺癌風(fēng)險。佳學(xué)基因檢測解讀結(jié)果的可靠性分析表明：PRSER+ 與乳腺癌風(fēng)險的關(guān)聯(lián)最強。 對于 BRCA1 和 BRCA2 攜帶者，每個 PRSER+標(biāo)準(zhǔn)差估計的比值比(OR) 為1.40（95%置信區(qū)間 [CI]=1.07 至1.83），為1.33（95%CI = 1.16 至1.52）。PRSPC 與BRCA1（OR= 1.73，95%CI = 1.28 至2.33）和BRCA2（OR=?1.60，95% CI= 1.34 至1.91）攜帶者的前列腺癌風(fēng)險相關(guān)。 調(diào)整女性相關(guān)乳腺癌家族史后，估計的乳腺癌比值比更大。 到 85 歲時，對于 BRCA2 攜帶者，在 PRS 分布的第 5 個和第 95 個百分位數(shù)之間，乳腺癌風(fēng)險從7.7% 到18.4% 不等，前列腺癌風(fēng)險從34.1% 到87.6% 不等。這一研究表明：基于人群的前列腺癌和女性乳腺癌PRS 與男性BRCA1 和BRCA2 攜帶者的廣泛絕對乳腺癌和前列腺癌風(fēng)險相關(guān)。 這些發(fā)現(xiàn)值得進一步進行應(yīng)用研究，以便為男性攜帶者提供個性化的癌癥風(fēng)險并為臨床管理提供信息。

• 基因突變序列與男性乳腺癌、前列腺癌之間的關(guān)系

BRCA1 和 BRCA2 致病變異與男性乳腺癌和前列腺癌風(fēng)險增加有關(guān)。 最近的一項前瞻性研究估計，BRCA1 攜帶者患前列腺癌的終生風(fēng)險為 29%，BRCA2攜帶者為 60%。 據(jù)估計，與一般人群相比，BRCA1 攜帶者患男性乳腺癌的風(fēng)險高 15 至 18 倍，而 BRCA2 攜帶者則高 80 倍。 每 10 個男性 BRCA2 攜帶者中就有 1 個會患上乳腺癌，并表現(xiàn)出比散發(fā)病例更具侵襲性的疾病。

多基因風(fēng)險評分 (PRS) 結(jié)合了多種疾病相關(guān)單核苷酸多態(tài)性(SNP) 的影響，為普通人群和BRCA1 和BRCA2 攜帶者提供了顯著的癌癥風(fēng)險分層。 佳學(xué)基因腫瘤基因檢測曾經(jīng)的研究的研究結(jié)果表明，PRS與 BRCA1 和 BRCA2 致病性變異的聯(lián)合作用可以識別具有臨床意義的乳腺癌和前列腺癌風(fēng)險水平的男性。 由于腫瘤基因患者的病例的積累，目前又增加了新的乳腺癌和前列腺癌易感性基因突變位點，并針對這些癌癥改進了多基因風(fēng)險評分(PRS)。

乳腺癌協(xié)會聯(lián)盟在女性中開發(fā)并驗證了 313-SNP多基因風(fēng)險評分 (PRS)，該 PRS 進一步優(yōu)化以預(yù)測雌激素受體 (ER) 特異性疾病。 最具預(yù)測性（ER 陽性）PRS 的每標(biāo)準(zhǔn)差比值比 (OR) 的估計值為 1.68（95% 置信區(qū)間 [CI] =1.63 至1.73）。 最近在未選擇的男性乳腺癌病例中對這種PRS 進行的評估表明，它與男性患乳腺癌的風(fēng)險存在相似的關(guān)聯(lián)。 最新的前列腺癌 PRS 是使用 147 個 SNP 開發(fā)的，這些 SNP 與來自普通人群的男性的前列腺癌風(fēng)險相關(guān)。 前列腺癌 PRS 的估計每標(biāo)準(zhǔn)差優(yōu)勢比為 1.86（95% CI= 1.83 至1.89）。

男性 BRCA1 和 BRCA2 攜帶者可能受益于更加個性化的乳腺癌和前列腺癌風(fēng)險評估。 研究這些 PRS 改變癌癥風(fēng)險的程度可能會導(dǎo)致更精確和針對特定性別的癌癥風(fēng)險評估，并有助于優(yōu)化癌癥篩查。

佳學(xué)基因腫瘤基因檢測評估了使用基于人群的數(shù)據(jù)得出的新開發(fā)的313-SNP 乳腺癌PRS 和147-SNP 前列腺癌PRS 與男性BRCA1 和BRCA2 攜帶者分別與乳腺癌和前列腺癌風(fēng)險的關(guān)聯(lián)。 腫瘤基因檢測分析了癌癥家族史是否會影響關(guān)聯(lián)，以及乳腺癌關(guān)聯(lián)是否因ER 狀態(tài)或腫瘤分級而異。 此外，腫瘤風(fēng)險基因解碼還評估了關(guān)聯(lián)是否因年齡或BRCA1 和BRCA2 致病性變異特征（位置；功能影響）而異。 佳學(xué)基因使用這些結(jié)果通過 PRS 分布百分位數(shù)來估計男性攜帶者患乳腺癌和前列腺癌的特定年齡絕對風(fēng)險。

• 腫瘤多基因風(fēng)險評估的準(zhǔn)確性分析

佳學(xué)基因?qū)κ占哪行?BRCA1 和 BRCA2 攜帶者病例對照研究中評估了最近發(fā)生的乳腺癌和前列腺癌多基因風(fēng)險評分與特定部位癌癥風(fēng)險的關(guān)聯(lián)。 腫瘤基因檢測風(fēng)險評估準(zhǔn)確性的研究結(jié)果表明，這些使用基于人群的數(shù)據(jù)開發(fā)的 多基因風(fēng)險評分PRS與男性 BRCA1 和 BRCA2 攜帶者的乳腺癌和前列腺癌風(fēng)險相關(guān)。 盡管用于估計的 AUC是中度的，但分析結(jié)果表明，由于男性攜帶者患乳腺癌和前列腺癌的風(fēng)險已經(jīng)升高，因此這些多基因風(fēng)險評分PRS可能導(dǎo)致 PRS 百分位數(shù)中攜帶者的絕對癌癥風(fēng)險存在巨大差異。

在預(yù)測乳腺癌風(fēng)險方面，PRSBC?和 PRSER+?與比 PRSER-?更大的比值比估計相關(guān)，這與大多數(shù)男性乳腺癌為ER 陽性的事實一致，包括那些攜帶BRCA1 和BRCA2 致病變異的乳腺癌。 同樣，在評估與 ER 陽性乳腺癌風(fēng)險的關(guān)聯(lián)時，PRSBC??和 PRSER+?顯示出與 BRCA1 和 BRCA2 攜帶者的最強關(guān)聯(lián)。 不同乳腺癌分級的 PRS 關(guān)聯(lián)沒有差異。

與先前評估的 103-SNP 前列腺癌 PRS 相比，147-SNPPRSPC 產(chǎn)生的每標(biāo)準(zhǔn)差優(yōu)勢比估計值更大。 有一些證據(jù)表明，對于 BRCA1 攜帶者，PRSPC 可能與更具侵襲性疾?。ǜ窭锷u分≥7）的更高比值比相關(guān)。 BRCA2 攜帶者沒有觀察到這種模式，他們往往會發(fā)展成更具侵襲性的疾病。 如果這一發(fā)現(xiàn)被更大規(guī)模的研究復(fù)制，PRS可能被證明在癌癥預(yù)防和監(jiān)測方面有用，因為它可以識別BRCA1 攜帶者患侵襲性前列腺癌的風(fēng)險更高。

PRS 與乳腺癌或前列腺癌風(fēng)險的關(guān)聯(lián)，根據(jù)男性乳腺癌或前列腺癌家族史進行調(diào)整后，與未經(jīng)調(diào)整的估計值相似，這表明男性親屬的癌癥家族史不會改變PRS 關(guān)聯(lián)。 與未調(diào)整的估計值相比，調(diào)整女性乳腺癌家族史導(dǎo)致乳腺癌PRS 的比值比估計值稍大。 這一觀察結(jié)果與男性攜帶者被識別和招募到研究中是一致的，主要是基于他們的女性親屬的乳腺癌。

幾乎沒有證據(jù)支持 PRS 關(guān)聯(lián)因年齡或致病變異特征而異。 然而，需要更大的樣本量才能可靠地評估此類差異，而目前的分析可能效力不足。

先前的研究 (18,33) 表明，與普通人群中的相關(guān)性相比，女性BRCA1 和BRCA2 攜帶者的乳腺癌PRS 相關(guān)性減弱了。 正如女性攜帶者所見，與一般人群中女性的估計值相比，男性攜帶者的估計乳腺癌比值比有所減弱。 同樣，與基于人群的數(shù)據(jù)相比，男性攜帶者的前列腺癌比值比估計值有所減弱。 綜上所述，這些觀察結(jié)果表明，對于BRCA1 和BRCA2 致病性變異以及男性和女性攜帶者的PRS 的聯(lián)合影響，乘法模型存在偏差。 這些觀察到的 BRCA1 和 BRCA2 攜帶者的衰減不太可能高估對一般人群的影響[“贏家的詛咒”]，因為它們已經(jīng)在獨立的前瞻性隊列中得到驗證。 與一般人群相比，男性 BRCA1 和 BRCA2 攜帶者患乳腺癌和前列腺癌 PRS 的比值比較低，這可能反映了在高危人群中存在致病性變異時，常見?風(fēng)險基因變異對遺傳風(fēng)險的影響大小普遍減弱。這個假設(shè)也可以解釋BRCA1 攜帶者的PRS 比值比較大，與BRCA2 攜帶者相比，他們的風(fēng)險較低。 然而，鑒于目前的研究設(shè)計，腫瘤風(fēng)險評估基因不能排除觀察到的效應(yīng)量衰減與確定偏差有關(guān)。 盡管針對家族史進行調(diào)整并未顯著改變比值比估計值，但殘余混雜因素可能仍然存在。 需要進行大規(guī)模人口研究來解決這個問題。 如果 PRS 效應(yīng)量的衰減是真實的，與使用從一般人群數(shù)據(jù)估計的PRS 效應(yīng)量相比，它們將導(dǎo)致BRCA1 和BRCA2 攜帶者的癌癥風(fēng)險范圍更小。

盡管目前對一般人群中的男性進行乳腺癌風(fēng)險分層可能不可行，但男性 BRCA1 和 BRCA2 攜帶者可能代表一個群體，可能受益于對其個體乳腺癌和前列腺癌風(fēng)險進行更精細的分層，以更好地為他們的臨床管理提供參考。 目前，基于低水平證據(jù)或?qū)＜乙庖姷尼槍δ行詳y帶者的建議有限。 目前的指南建議從 30-35 歲開始進行臨床乳腺檢查，并建議在個體基礎(chǔ)上進行乳房X 光篩查，而臨床前列腺癌篩查，特別是對于BRCA2 攜帶者，建議從40 至 45 歲開始。

PRS 百分位數(shù)特定絕對風(fēng)險在 PRS 分布中有很大差異，這與之前對男性和女性BRCA1 和BRCA2 攜帶者的研究一致。 至少增加兩倍的風(fēng)險通常被認為是乳腺癌和前列腺癌的臨床可操作水平。 佳學(xué)基因風(fēng)險基因檢測研究結(jié)果可能會為特定年齡的臨床建議的制定提供信息，并根據(jù)他們的PRS 百分位特定10 年風(fēng)險，為何時開始風(fēng)險適應(yīng)篩查提供指導(dǎo)。 總的來說，精確的風(fēng)險估計可能有助于區(qū)分高風(fēng)險的男性攜帶者，他們可能會從加強和/或早期篩查中受益，并確定風(fēng)險較低的攜帶者，他們可能會選擇更有限或推遲的監(jiān)測。 通過 PRS 分層識別前列腺癌風(fēng)險較低的男性已被證明有助于減少一般人群的過度診斷，從而減少與前列腺特異性抗原檢測相關(guān)的危害。 類似的論點可能適用于男性攜帶者，PRS預(yù)測可能會進一步提高篩查效果。

這項研究的優(yōu)勢包括這是對最近從基于人群的數(shù)據(jù)中得出的乳腺癌和前列腺癌 PRS 的獨立驗證。 佳學(xué)基因多基因評分體系參考了格里森評分和乳腺癌ER 狀態(tài)和等級的可用性； 因此，可以評估特定于子類型的關(guān)聯(lián)。 最后，佳學(xué)基因解碼假設(shè)最近前瞻性估計的前列腺癌發(fā)病率來預(yù)測絕對前列腺癌風(fēng)險，這可能更能代表目前在臨床遺傳學(xué)中心看到的攜帶者的風(fēng)險。

研究局限性包括樣本量有限，無法評估 PRS 與男性攜帶者亞組癌癥風(fēng)險的關(guān)聯(lián)。 然而，這些數(shù)據(jù)仍然是最大的男性BRCA1 和BRCA2 攜帶者病例對照研究，具有可用的基因型數(shù)據(jù)。 乳腺癌和前列腺癌 PRS 不包括男性乳腺癌特異性風(fēng)險相關(guān)SNP 或可能與攜帶者的前列腺癌風(fēng)險特異性相關(guān)的SNP。 如果存在此類 SNP，則可以通過將它們包含在 PRS 中來進一步改進風(fēng)險預(yù)測。 絕對風(fēng)險計算假設(shè) PRS 比值比在 PRS 范圍內(nèi)呈對數(shù)線性。 由于男性攜帶者的樣本量有限，很難在目前的分析中評估這一假設(shè)。 然而，基于更大樣本量的女性攜帶者或一般人群的經(jīng)驗證據(jù)表明，這種假設(shè)是合理的。 此外，PRS 對乳腺癌和前列腺癌的絕對風(fēng)險預(yù)測需要在對男性攜帶者進行長期隨訪的大型前瞻性研究中進行驗證，盡管此類研究仍然是一個挑戰(zhàn)。?

PRS 現(xiàn)在用于一般人群的癌癥風(fēng)險分層篩查試驗和實施研究。 它們可以在市場上買到，并用于女性的多因素癌癥風(fēng)險預(yù)測模型。 佳學(xué)基因解碼發(fā)現(xiàn)，從基于人群的數(shù)據(jù)中得出的PRS 與乳腺癌和前列腺癌風(fēng)險相關(guān)，并導(dǎo)致對男性攜帶者進行有意義的風(fēng)險分層。 這些發(fā)現(xiàn)可能會用于提供更加個性化的癌癥風(fēng)險預(yù)測，從而協(xié)助臨床管理決策。 未來的實施研究應(yīng)確定是否存在將這些PRS 納入遺傳咨詢和風(fēng)險評估的最佳策略，以闡明它們是否可以影響男性BRCA1 或BRCA2 攜帶者的臨床管理決策。