支氣管哮喘是臨床常見的一種慢性氣道疾病，主要特征是氣道出現(xiàn)慢性炎癥反應。據(jù)The Lancet（《柳葉刀》）2019年發(fā)表的「中國成人肺部健康研究」（CPH Study）結果顯示，我國20歲及以上人群哮喘患病率4.2%，患者數(shù)量達到4570萬，而在全球，哮喘患者則超過3億人。為了應對這樣一個全球公共衛(wèi)生與醫(yī)療保健問題，對哮喘的治療在過去半個世紀發(fā)生了多次更迭。

愛思唯爾旗下全醫(yī)學信息平臺ClinicalKey中，期刊Annals of Allergy, Asthma & Immunology（《過敏，哮喘和免疫學年鑒》）刊發(fā)文章，詳細梳理了在過去的半個世紀里，我們對哮喘的治療發(fā)生了怎樣的變化。

1960s??簡單實用是主流??

在20世紀60年代末，哮喘的治療非常簡單。對于慢性維持治療，有能夠抵消麻黃堿刺激副作用的含有擬交感神經(jīng)麻黃堿、甲基黃嘌呤茶堿、***酸鹽或羥嗪的片劑，在某些制劑中還有祛痰藥。

其他慢性藥物包括單獨服用的碘祛痰劑和愈創(chuàng)木酚甘油醚，口服皮質類固醇潑尼松和甲基強的松龍，長效吸入的類固醇地塞米松。

對于急性治療，有吸入給藥的非選擇性β-腎上腺素受體激動劑異丙腎上腺素，靜脈注射氨茶堿，以及靜脈和口服皮質類固醇。

1970s??茶堿地位飆升，ICS初登舞臺??

20世紀70年代，多項研究關于茶堿與麻黃堿的相對療效，以及從歐洲引進的2種新藥——克羅莫林和間羥異丙腎上腺素的相對療效進行了探索。

與安慰劑相比，當使用聯(lián)合制劑中常見的麻黃堿或茶堿劑量作為單藥給藥時，哮喘癥狀沒有得到更好的控制。在兩倍于正常劑量時，麻黃堿仍然無效，但茶堿比安慰劑顯示出更大的緩解作用；不過，在高劑量茶堿的基礎上加用兩倍于正常劑量的麻黃堿，并未出現(xiàn)哮喘癥狀的進一步改善。這一研究不僅導致麻黃堿使用的減少，而且使人們認識到最佳的茶堿血藥濃度對實現(xiàn)支氣管擴張的重要性。

克羅莫林在英國成為了治療慢性哮喘的主要藥物，它的缺點是無法擴張支氣管，而且每天需要治療4次。相比于異丙腎上腺素，間羥異丙腎上腺病作用時間更長，允許口服。針對這兩種藥物與單獨使用常規(guī)劑量的茶堿的比較顯示，茶堿可以更好地改善哮喘癥狀和肺功能。因此，對于表現(xiàn)出支氣管收縮和支氣管高反應性的疾病的治療，茶堿被證明是最有效的支氣管擴張劑。

1976年，來自英國的一種新的吸入型皮質類固醇(ICS)引入美國。倍氯米松作為一種獨特的ICS，在局部使用時可發(fā)揮100%的效用，但口服后大部分藥物在吸收后失去活性，導致效用降低。初登舞臺的倍氯米松沒有立即對茶堿構成威脅。倍氯米松的批準聲明寫道：“僅適用于使用糖皮質激素以控制支氣管哮喘癥狀的患者”，并且“對于可以通過支氣管擴張劑和其他非類固醇藥物即可得到控制的哮喘，倍氯米松并不適用?！?/p>

事實上，在這兩種藥物問世10年后，美國過敏、哮喘和免疫學學會(American Academy of Allergy, Asthma, and Immunology)進行了一項大型雙盲試驗，在700多名輕中度哮喘患者中比較了這兩種藥物的療效。根據(jù)對癥狀的控制效果，首選藥物為倍氯米松。

這可以看作是19世紀80年代末期哮喘治療模式的寫照,45%的受試者曾接受茶堿治療,只有4%的人使用過倍氯米松,剩下的51%只用過短效β-腎上腺素受體激動劑或在某些情況下使用色甘酸。此后，茶堿和ICS的使用占比迅速發(fā)生逆轉，因為這項研究和其他研究揭示了ICS在輕度和中度哮喘中的有效性，第一份專家組報告強調使用具有抗炎特性的藥物治療哮喘，并批準了一些比倍氯米松更有效的ICS。

1980s??光纖支氣管鏡技術助推ICS確立地位??分級治療理念初步成型

20世紀80年代，光纖支氣管鏡出現(xiàn)，通過對穩(wěn)定型哮喘患者進行支氣管黏膜活檢發(fā)現(xiàn)慢性炎癥的證據(jù)。最常見的炎性細胞是嗜酸性粒細胞，甚至在輕度、早期和間歇性哮喘患者的氣道中也存在。

從1980年到1987年，美國哮喘的患病率和死亡率分別上升了29%和31%。國家心肺血液研究所(National Heart, Lung, and Blood Institute)發(fā)起了國家哮喘教育計劃項目，該計劃首先任命了一個哮喘治療專家小組來制定指導方針，以改善哮喘檢測和治療的狀況。專家組于1989年至1991年召開首次會議。他們將哮喘定義為以可逆性氣道阻塞、氣道高反應性和氣道炎癥為特征的肺部疾病。由此產(chǎn)生的指南建議進行分級藥物治療：

· 輕度發(fā)作期哮喘，必要時給予吸入性β-腎上腺素受體激動劑；

· 中度哮喘進行每日抗炎治療，使用ICS或克羅莫林鈉，必要時加用支氣管擴張劑；

· 對于嚴重哮喘，以是否需要使用口服皮質類固醇來界定。

1990s??新型哮喘療法出現(xiàn)，LABA安全性得到證實??

20世紀90年代中期，召開了第二次專家組會議，主要目的是評估一些哮喘新藥的定位，包括長效β-腎上腺素受體激動劑（LABA）-沙美特羅、白三烯通路調節(jié)劑-扎魯司特和抗膽堿能異丙托溴銨-齊留通，以及可以提供3個劑量( 44μgm?, 110μgm?, 220μgm )選擇，用于治療各種嚴重程度哮喘的強力ICS-丙酸氟替卡松。

專家小組將哮喘藥物分為長期控制藥物和快速緩解藥物，并修改了哮喘分步療法：

·?第一步，用短效β-腎上腺素受體激動劑治療輕度間歇性哮喘，每周兩次;

·?第二步，對于輕度持續(xù)性哮喘，使用抗炎藥治療;

·?第三步，對中度持續(xù)性哮喘，用中劑量ICS或ICS加LABA治療;

·?第四步，對嚴重持續(xù)性哮喘，需要大劑量ICS加LABA，如有必要，口服皮質類固醇。

LABA的安全性一直是專家們關注的焦點，為此，美國食品和藥物管理局(FDA)授權了一項上市后研究，在研究中，患者被隨機分配到他們目前的藥物中加入沙美特羅或安慰劑的兩組。這項研究被稱為“沙美特羅多中心哮喘研究試驗”，在納入26000名受試者后進行的中期分析顯示，非裔美國受試者中致命和接近致命反應的發(fā)生率增加。事后分析表明，這一差異主要是由于非裔美國人的哮喘往往更嚴重并且較少使用皮質類固醇。10年后，隨著FDA授權的另一項大型研究發(fā)現(xiàn)，在吸入性糖皮質激素中加入LABAs后，嚴重后果的發(fā)生率沒有增加，這一問題得到了解決。

2000-至今??生物制劑嶄露頭角，非2型、非嗜酸性粒細胞性哮喘成為未來突破的重點

2007年召開了第三次專家組會議并發(fā)布指南。該指南納入了氟替卡松與沙美特羅、布地奈德與福莫特羅和抗免疫球蛋白E單克隆抗體奧馬珠單抗的聯(lián)合使用。同時，專家們意識到哮喘控制的重要性。

針對2014年確定的6個重點領域，指南(EPR4)于2020年12月發(fā)布了部分更新。EPR4提出的哮喘治療的主要變化包括步驟3和步驟4，建議4歲至成年患者使用ICS加福莫特羅聯(lián)合吸入器作為快速緩解劑和日常控制劑。在這種情況下，福莫特羅的特別推薦是由于它起效迅速，而其他LABAs的支氣管擴張起效很慢。

在制定EPR4的優(yōu)先領域時，奧馬利單抗是唯一獲得FDA批準的生物制劑。在新批準的4種生物制劑中，美泊利單抗和瑞利珠單抗是IL-5拮抗劑，貝那利珠單抗是針對IL-5受體的，而達必妥是IL-4受體拮抗劑，可阻斷IL-4和IL-13。所有批準用于哮喘的生物制品都是針對阻斷2型(TH2, T2-high)通路，因此，這種分型的哮喘似乎在目前可用的藥物中能得到很好的治療。

美國哮喘的死亡率從1980年的14.3人/百萬人開始上升，1990年至1995年達到頂峰，超過20人/百萬人，到2016年降至10人/百萬人。據(jù)推測，這一進步的部分原因是由于上述提到的哮喘治療的創(chuàng)新。

雖然在過去的50年里，哮喘治療的變化是顯著的，但并不是所有的哮喘患者都得到了同樣的好處。幾項針對服用類固醇的輕、中度哮喘患者的研究發(fā)現(xiàn)，大約一半的患者存在非嗜酸性炎癥。這顯然是一個異質性群體，有些患者與吸煙、肥胖、空氣污染或與莫拉克氏菌、鏈球菌和嗜血桿菌的慢性感染有關，這些患者通常對糖皮質激素反應差?？偟膩碚f，這種治療對這些患者不如對2型哮喘患者成功。

在未來幾年，我們可能會在非2型、非嗜酸性粒細胞性哮喘患者中看到哮喘藥物治療的最大變化。

本文作者：楠哥

參考文獻

Harold S. Nelson, How our treatment of asthma has changed in the last half century,?Annals of Allergy, Asthma & Immunology,?Volume 127, Issue 5,?2021,?Pages 518-519.