來自UP的寫在前面：打算利用空閑時間，看一些神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的綜述和研究。同時也間接提醒自己認(rèn)真對待，期望至少有些微小的產(chǎn)出，于是主要結(jié)合GPT的AI聊天工具，對文獻(xiàn)進行漢化與理解并搬運。受限于時間與水平，只希望比純機翻做的稍好一些。如果能使感興趣的讀者，節(jié)省一些理解加工的時間，或者提供討論的空間，則是最為開心的事。

今天的文章來自于期刊Nat Rev Neurosci . 2023 Jun;24(6):334-346. doi: 10.1038/s41583-023-00697-7. Epub 2023 Apr 21.作者Nadia Stefanova,Gregor K Wenning來自于神經(jīng)生物學(xué)部，神經(jīng)病學(xué)系，因斯布魯克醫(yī)科大學(xué)，奧地利因斯布魯克。

作為罕見病的多系統(tǒng)萎縮癥（MSA），與同屬于神經(jīng)退行性疾病的帕金森有諸多關(guān)聯(lián)之處。發(fā)生在少突膠質(zhì)細(xì)胞的α-突觸核蛋白異常積累，又會讓人想到在阿爾茨海默病中，tau蛋白、Aβ與疾病相關(guān)機制的多重迷思。是否會因為罕見病的特質(zhì)，以及發(fā)病機制的難解，就會使MSA的患者面對難以應(yīng)對的局面呢。

多系統(tǒng)萎縮癥：在細(xì)胞、分子和遺傳機制的十字路口

多系統(tǒng)萎縮癥（MSA）是一種罕見的少突膠質(zhì)細(xì)胞α-突觸核蛋白病，其特征是紋狀體黑質(zhì)和橄欖腦橋小腦區(qū)域以及自主神經(jīng)中樞的神經(jīng)退行性變化。它會導(dǎo)致復(fù)雜的累積運動和非運動障礙，進展迅速，目前缺乏有效的治療方法。MSA的診斷和治療困難主要與對該疾病發(fā)病機制理解不完全有關(guān)。MSA的發(fā)病機制復(fù)雜，結(jié)合遺傳學(xué)和神經(jīng)病理學(xué)研究以及MSA實驗?zāi)Ｐ椭械难芯堪l(fā)現(xiàn)，表明有遺傳和表觀遺傳變化，α-突觸核蛋白錯誤折疊、聚集和擴散，以及α-突觸核蛋白型別特異性的參與。這些研究還表明，有髓鞘和鐵穩(wěn)態(tài)失調(diào)、神經(jīng)炎癥、線粒體功能障礙，和其他與MSA快速進展相關(guān)的細(xì)胞特異性方面的參與。在這篇綜述中，我們討論了這些發(fā)現(xiàn)，并強調(diào)了多因素發(fā)病級聯(lián)反應(yīng)復(fù)雜性對未來轉(zhuǎn)化研究及其對生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)和治療靶點定義影響的意義。

（一）簡介?

多系統(tǒng)萎縮癥（MSA）是一種罕見的神經(jīng)退行性疾病，與帕金森?。≒D）和路易體癡呆（DLB）一起，屬于α-突觸核蛋白病譜系。MSA的病因尚不清楚。臨床上，發(fā)病在三十歲之后，但實際的疾病發(fā)生仍然定義不清。臨床診斷基于主要和支持性臨床特征的不同組合，包括自主神經(jīng)功能障礙（泌尿生殖功能障礙和心血管自主神經(jīng)功能障礙）、帕金森綜合征和小腦綜合征（框1）。

MSA的特點是疾病進展迅速，患者通常在5-8年內(nèi)需要輪椅輔助行動，預(yù)期壽命約為診斷后10年。MSA的確切診斷只能在死后進行。它基于神經(jīng)病理學(xué)發(fā)現(xiàn)大量膠質(zhì)細(xì)胞質(zhì)內(nèi)含物（GCIs），代表少突膠質(zhì)細(xì)胞中纖維狀α-突觸核蛋白的聚集物，與紋狀體黑質(zhì)和/或橄欖腦橋小腦神經(jīng)退行性變化相關(guān)。目前臨床上在診斷滯后和缺乏治療方面的局限性，以及由于疾病快速進展和早期殘疾和死亡而造成的社會負(fù)擔(dān)，突顯了我們對MSA發(fā)病機制理解的進步的需求。對發(fā)病機制的新見解可能指導(dǎo)診斷和疾病進展生物標(biāo)志物的開發(fā)，以及不限于緩解癥狀且減緩其進展的治療方法的確定。

MSA發(fā)病機制中的關(guān)鍵參與者主要通過遺傳學(xué)研究、死后神經(jīng)病理學(xué)研究（框2）和實驗?zāi)Ｐ停▓D1和框3）確定。在這篇綜述中，我們總結(jié)了我們對MSA發(fā)病機制理解的進展及其對未來轉(zhuǎn)化研究的影響。我們討論了α-突觸核蛋白錯誤折疊、聚集和擴散、多種細(xì)胞特異性方面以及遺傳學(xué)和表觀遺傳調(diào)控在MSA中的作用。

框1 多系統(tǒng)萎縮癥的臨床診斷 多系統(tǒng)萎縮癥（MSA）的臨床診斷基于基本的非運動和運動特征的存在，包括泌尿生殖和心血管衰竭、帕金森綜合征和小腦共濟失調(diào)。泌尿生殖衰竭可能表現(xiàn)為尿急失禁和排尿后尿潴留。心血管缺陷包括神經(jīng)性直立性低血壓，特征是站立或頭部上傾3分鐘內(nèi)血壓下降≥20/10mmHg。根據(jù)主要運動綜合征，定義了帕金森（MSA-P）或小腦（MSA-C）變異。根據(jù)最近的MSA標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)自主神經(jīng)功能障礙、特征性運動綜合征（l-DOPA難治性帕金森綜合征和/或小腦共濟失調(diào)）和支持性臨床特征（“紅色警示”）以及磁共振（MRI）異常存在時，臨床診斷被認(rèn)為是確立的?？赡芑加蠱SA的診斷不太嚴(yán)格，不需要MRI。支持性臨床特征可能包括姿勢不穩(wěn)、嚴(yán)重言語障礙、嚴(yán)重吞咽困難、喘息、吸氣嘆息、冷色四肢、情感失禁、勃起功能障礙和快速進展。典型的MRI異常包括殼核、腦橋、中腦小腦腳和小腦萎縮；與橫向腦橋小腦束退化相關(guān)的“熱十字面包”標(biāo)志以及殼核和中腦小腦腳的擴散增加。此外，還提出了可能的早期MSA的研究標(biāo)準(zhǔn)。這些可能包括多導(dǎo)睡眠圖證實的REM睡眠行為障礙，神經(jīng)性直立性低血壓或泌尿生殖功能障礙（60歲前勃起功能障礙伴排尿困難或排尿后殘余尿量>100ml或尿急失禁）結(jié)合微妙的小腦或帕金森綜合征特征。嗅覺喪失或?qū)-DOPA持續(xù)有益反應(yīng)是MSA診斷中的排除標(biāo)準(zhǔn)，指向帕金森病。

框2 多系統(tǒng)萎縮癥的神經(jīng)病理學(xué)和臨床病理學(xué)相關(guān)性 多系統(tǒng)萎縮癥（MSA）的神經(jīng)病理學(xué)標(biāo)志特征是廣泛的膠質(zhì)細(xì)胞質(zhì)內(nèi)含物（GCI），代表少突膠質(zhì)細(xì)胞胞漿中含有多組分聚集物，其中包含纖維狀、翻譯后修飾的α-突觸核蛋白。膠質(zhì)細(xì)胞質(zhì)內(nèi)含物的負(fù)擔(dān)與紋狀體黑質(zhì)和橄欖腦橋小腦區(qū)域的神經(jīng)退行性變化相關(guān)，支撐帕金森綜合征和小腦綜合征。MSA中的自主神經(jīng)功能障礙與富集的α-突觸核蛋白相關(guān)聯(lián)，也包括脊髓中間側(cè)柱和腦干自主神經(jīng)區(qū)域（例如，腦橋延髓網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)、迷走神經(jīng)背側(cè)運動核、脊髓延髓前庭區(qū)、髓核、艾丁格-韋斯特法爾核、藍(lán)斑和背側(cè)下丘腦）的病理現(xiàn)象和神經(jīng)元喪失相關(guān)。α-突觸核蛋白聚集物也在多個大腦區(qū)域的神經(jīng)元胞漿和核內(nèi)發(fā)現(xiàn)。重要的是，MSA中的神經(jīng)元胞漿內(nèi)含物與Lewy小體不同，可以通過Gallyas銀染色進行區(qū)分。大腦皮層中神經(jīng)元胞漿內(nèi)含物的負(fù)擔(dān)與MSA中認(rèn)知障礙相關(guān)。星形膠質(zhì)細(xì)胞增生和小膠質(zhì)細(xì)胞激活伴隨著神經(jīng)元喪失和α-突觸核蛋白聚集物的選擇性分布。膠質(zhì)細(xì)胞激活與神經(jīng)炎癥信號相關(guān)，包括T細(xì)胞浸潤。它在介導(dǎo)疾病進展方面起著重要作用，并可以由病理性α-突觸核蛋白型別觸發(fā)。髓鞘退化和脫髓鞘在死后檢查中很常見。MSA大腦中鐵沉積增加一直被觀察到，并表明鐵處理異常。最后，在MSA皮膚和內(nèi)臟器官的周圍神經(jīng)中，Ser129-磷酸化、錯誤折疊的α-突觸核蛋白聚集物在神經(jīng)纖維和雪旺氏細(xì)胞中都有發(fā)現(xiàn)。

框3 多系統(tǒng)萎縮癥的動物模型 多系統(tǒng)萎縮癥（MSA）的體內(nèi)建模是基于人類疾病的神經(jīng)病理學(xué)特征的重現(xiàn)，旨在建立表型測試平臺，以進行病因、疾病進展和候選疾病修飾干預(yù)的研究。多年來，已經(jīng)開發(fā)了以下類別的模型：

a. 神經(jīng)毒素模型（小鼠、大鼠和靈長類動物）基于選擇性神經(jīng)毒素的使用，以產(chǎn)生結(jié)合黑質(zhì)（6-羥基多巴胺和1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶（MPTP））和紋狀體（喹啉酸和3-硝基丙酸）損傷，以復(fù)制紋狀體黑質(zhì)變性和多巴胺反應(yīng)喪失。這些模型有助于研究紋狀體黑質(zhì)變性的病理生理學(xué)，但缺乏α-突觸核蛋白病理學(xué)。

b. α-突觸核蛋白過表達(dá)模型（小鼠、大鼠和靈長類動物）基于選擇性少突膠質(zhì)細(xì)胞啟動子的使用，在常規(guī)或可誘導(dǎo)轉(zhuǎn)基因系統(tǒng)中或通過腺相關(guān)病毒（AAV）靶向過表達(dá)70、156-160。這些模型產(chǎn)生α-突觸核蛋白引發(fā)的進行性神經(jīng)退行性，并伴隨著相關(guān)的運動和非運動表型以及小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、T細(xì)胞浸潤和神經(jīng)炎性反應(yīng)。通過暴露于氧化或蛋白水解應(yīng)激，可以將表型加劇為“全面爆發(fā)”的MSA樣病理學(xué)155,161。這些模型尚未證明存在于人類MSA中的α-突觸核蛋白從神經(jīng)元向少突膠質(zhì)細(xì)胞的傳播。α-突觸核蛋白過表達(dá)模型適用于研究MSA樣神經(jīng)退行性的下游機制，并測試針對α-突觸核蛋白或致病級聯(lián)后續(xù)步驟的治療策略。

c. α-突觸核蛋白傳播模型基于注射預(yù)形成纖維或MSA來源的α-突觸核蛋白纖維，無論是在腦內(nèi)還是在外周器官中，例如尿道膀胱45,162,163。預(yù)形成纖維并不能完全復(fù)制人類MSA中α-突觸核蛋白構(gòu)象，而在嚙齒動物或靈長類動物大腦中測試人類MSA源型別可能受到種間差異的限制。這些模型有助于研究MSA特異性α-突觸核蛋白菌株的毒性和生物學(xué)特性，并了解MSA樣神經(jīng)退行性的可能機制。

d. 誘導(dǎo)多能干細(xì)胞模型基于誘導(dǎo)多能干細(xì)胞技術(shù)的應(yīng)用；這些模型被認(rèn)為可以克服種間差異的局限性，引導(dǎo)我們了解MSA的早期階段。

（二）α-突觸核蛋白在MSA中的聚集?

蛋白質(zhì)聚集是神經(jīng)退行性疾病的主要病理特征。MSA屬于經(jīng)典α-突觸核蛋白?。ㄅcPD和DLB一起，統(tǒng)稱為Lewy體疾?。↙BD）），該類疾病均由于細(xì)胞內(nèi)積累了錯誤折疊的α-突觸核蛋白5所導(dǎo)致。最近，對REM睡眠行為障礙和純自主神經(jīng)衰竭患者，進行周圍和自主神經(jīng)系統(tǒng)中α-突觸核蛋白積累的觀察——這兩種可能先于LBD或MSA確診的情況——促使它們進一步被分類為早期突觸核蛋白病6,7。細(xì)胞內(nèi)α-突觸核蛋白聚集物，如LBD中的Lewy體（LBs）和MSA中的GCIs，是作為死后確診所必需的。由于GCIs在MSA診斷中的核心作用，MSA研究的一個主要重點是理解α-突觸核蛋白錯誤折疊和聚集在該疾病的分子致病級聯(lián)反應(yīng)中的作用。

GCIs中α-突觸核蛋白的來源?迄今為止，錯誤折疊的α-突觸核蛋白的起源以及它在MSA大腦中GCIs中積累的原因仍然不清楚。α-突觸核蛋白通常被認(rèn)為是一種神經(jīng)元蛋白。鑒于隨后討論的α-突觸核蛋白從細(xì)胞到細(xì)胞傳播的可能性，神經(jīng)元似乎是聚集蛋白質(zhì)的一個合理來源。一個重要且仍未回答的問題是，為什么α-突觸核蛋白僅在MSA中積累在少突膠質(zhì)細(xì)胞中，而不是在其他突觸核蛋白病中。與健康大腦相比，MSA大腦中神經(jīng)元SNCA mRNA表達(dá)水平?jīng)]有改變8。健康少突膠質(zhì)細(xì)胞中α-突觸核蛋白聚集并未得到實驗傳播模式9,10（圖1a）的有力支持。少突膠質(zhì)細(xì)胞本身（內(nèi)源性）α-突觸核蛋白在GCI形成中的作用也存在爭議。定量PCR分析顯示，在MSA和對照組大腦中，激光捕獲的少突膠質(zhì)細(xì)胞中都有SNCA mRNA表達(dá)，且在MSA中有一些非顯著性增加趨勢8。此外，在嚙齒動物和人類11,12中，少突膠質(zhì)細(xì)胞前體細(xì)胞（OPCs）和未成熟少突膠質(zhì)細(xì)胞都表達(dá)SNCA mRNA。重要的是，MSA13中OPC密度增加，可能是系統(tǒng)應(yīng)對現(xiàn)有髓鞘功能障礙的補償機制。然而，OPCs代表了具有已確認(rèn)SNCA mRNA內(nèi)源性表達(dá)的成熟過程階段，在MSA大腦中則沒有GCIs13。后一發(fā)現(xiàn)可以從多種角度推測解釋：年輕OPCs可能沒有足夠時間產(chǎn)生GCIs；或者已成熟的少突膠質(zhì)細(xì)胞可能提供了不同的細(xì)胞內(nèi)環(huán)境或在蛋白質(zhì)處理方面存在疾病特異性缺陷，這使得GCI在已成熟的少突膠質(zhì)細(xì)胞中形成，但不在OPCs14,15中形成。

來自up：

SNCA mRNA是指編碼α-突觸核蛋白（α-synuclein）的信使RNA（mRNA）。α-突觸核蛋白是一種在神經(jīng)元中發(fā)現(xiàn)的蛋白質(zhì)，與多種神經(jīng)退行性疾?。ㄈ缗两鹕『投嘞到y(tǒng)萎縮）有關(guān)。mRNA是DNA的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物，攜帶遺傳信息并指導(dǎo)蛋白質(zhì)的合成。因此，SNCA mRNA攜帶編碼α-突觸核蛋白的遺傳信息，并在細(xì)胞質(zhì)中被翻譯成蛋白質(zhì)。

“Experimental propagation patterns”指的是在實驗條件下觀察到的傳播模式。這個術(shù)語通常用于描述生物體內(nèi)某種物質(zhì)或過程如何在不同組織、細(xì)胞或器官之間傳播。例如，在神經(jīng)退行性疾病的研究中，研究人員可能會使用動物模型來研究異常蛋白質(zhì)（如α-突觸核蛋白）在大腦內(nèi)的傳播模式。這些實驗性傳播模式可以幫助研究人員更好地了解疾病的發(fā)展過程，并為治療干預(yù)提供重要線索。

MSA中的原發(fā)性少突膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙的跡象?一些少突膠質(zhì)細(xì)胞的亞細(xì)胞變化被認(rèn)為有助于病理級聯(lián)和α-突觸核蛋白聚集在MSA（圖2）。通過對神經(jīng)和膠質(zhì)細(xì)祖胞，以及來源于MSA患者的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞分化而來的神經(jīng)元進行早期觀察，證實了當(dāng)中細(xì)胞病理學(xué)的存在，特別是線粒體破壞相關(guān)的，應(yīng)激易感性的增加，這可能先于α-突觸核蛋白聚集形成16-18。MSA中少突膠質(zhì)細(xì)胞的細(xì)胞功能障礙似乎也反映了蛋白酶缺陷，這可能促進α-突觸核蛋白積累19。有趣的是，尸檢結(jié)果表明，管蛋白聚合促進蛋白p25α（p25α/TPPP），一種髓鞘相關(guān)蛋白，可能從細(xì)胞過程和髓鞘移位到MSA少突膠質(zhì)細(xì)胞的細(xì)胞體內(nèi)，實際上，這個過程可能先于并介導(dǎo)α-突觸核蛋白在MSA少突膠質(zhì)細(xì)胞中的聚集20。發(fā)現(xiàn)p25α/TPPP也從MSA少突膠質(zhì)細(xì)胞的核移到了核周圍的細(xì)胞質(zhì)21。此外，實驗性體外工作提出了與p25α/TPPP和α-突觸核蛋白在少突膠質(zhì)細(xì)胞中的蛋白降解相關(guān)的功能障礙自噬途徑22。此外，MSA中白質(zhì)病變的脂質(zhì)水平降低，反映了髓鞘破壞并可能干擾α-突觸核蛋白聚集23,24。所有這些觀察促使人們假設(shè)MSA少突膠質(zhì)細(xì)胞可能存在原發(fā)性功能障礙（原發(fā)性少突膠質(zhì)病變），先于α-突觸核蛋白積累25（圖3）；然而，導(dǎo)致觀察到的亞細(xì)胞修飾的少突膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙（遺傳、表觀遺傳或環(huán)境）的啟動因素仍然不清楚。有趣的是，在MSA患者的皮膚活檢中，在脊根和周圍神經(jīng)的施萬細(xì)胞26，以及Remak非髓鞘形成施萬細(xì)胞27中，發(fā)現(xiàn)了Ser129磷酸化α-突觸核蛋白陽性聚集物，表明在MSA中可能存在更廣泛的未在其他突觸核蛋白病變28中發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)膠質(zhì)功能障礙。未來對MSA患者施萬細(xì)胞中α-突觸核蛋白聚集進展的研究可能提供一個獨特的機會來跟蹤神經(jīng)膠質(zhì)蛋白聚集機制，目前這一機制仍然知之甚少11,13。

GCI在MSA致病級聯(lián)中的作用?GCI在疾病進展過程中形成的時間，即GCI是神經(jīng)退行性變性的結(jié)果還是先于它，尚不清楚。與LBs類似，α-突觸核蛋白纖維并非GCI的唯一生化成分，這表明GCI可能是神經(jīng)退行性過程下游的現(xiàn)象，MSA少突膠質(zhì)細(xì)胞的“垃圾箱”29。然而，一些由醫(yī)生標(biāo)記為“微小變化MSA”的罕見病例，表現(xiàn)為無癥狀或早期非運動癥狀和廣泛的GCI而沒有廣泛的神經(jīng)元丟失，強烈支持α-突觸核蛋白在MSA少突膠質(zhì)細(xì)胞中錯誤折疊和聚集是早期致病事件，先于神經(jīng)元丟失30-35。這一假設(shè)得到了α-突觸核蛋白誘發(fā)的MSA模型的支持，在這些模型中，類似GCI的病理學(xué)是引發(fā)進一步神經(jīng)炎癥和神經(jīng)元丟失并導(dǎo)致非運動和運動功能障礙36的初始事件（圖1b）。

MSA中神經(jīng)元包涵體病理學(xué)?盡管GCI是MSA病理學(xué)的標(biāo)志性特征，但應(yīng)該記住α-突觸核蛋白錯誤折疊和聚集也對神經(jīng)元產(chǎn)生不利影響37,38。詳細(xì)的神經(jīng)病理學(xué)檢查顯示，在某些腦區(qū)，GCI可能代表唯一或主要的α-突觸核蛋白病理學(xué)，而神經(jīng)元α-突觸核蛋白包涵體總是伴隨著GCI，這意味著神經(jīng)元包涵體病理學(xué)（細(xì)胞質(zhì)或核），即使豐富，也是次要于少突膠質(zhì)細(xì)胞中α-突觸核蛋白積累37。有趣的是，MSA中神經(jīng)元細(xì)胞質(zhì)包涵體在超微結(jié)構(gòu)上與LBs不同?？傊磥砩窠?jīng)元α-突觸核蛋白可能在MSA中細(xì)胞內(nèi)聚集物形成中起到重要作用；然而，在產(chǎn)生廣泛GCI病理學(xué)和MSA特異性α-突觸核蛋白型別之前，必須先出現(xiàn)少突膠質(zhì)細(xì)胞?。ɡ绲鞍踪|(zhì)或脂質(zhì)處理功能障礙19-21,23,24），這些型別觸發(fā)與LBD中LB形成不同的次要神經(jīng)元α-突觸核蛋白聚集。

來自up：膠質(zhì)細(xì)胞質(zhì)包涵體（GCI）與神經(jīng)元包涵體，本質(zhì)上應(yīng)該都是蛋白錯誤折疊與聚集形成。在神經(jīng)元中，包涵體可以在細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞核內(nèi)積累，并與許多神經(jīng)退行性疾病有關(guān) 。例如，在多系統(tǒng)萎縮（Multiple System Atrophy，MSA）中，Papp-Lantos包涵體是一種常見的病理特征。在帕金森病和路易體癡呆中，Lewy包涵體是一種常見的病理特征。這些包涵體都是由錯誤折疊的蛋白質(zhì)聚集而成的 。

（三）MSA特異性α-突觸核蛋白型別和擴散?

如前所述，MSA中的α-突觸核蛋白型別與PD或DLB中觀察到的型別有很大不同。這種差異已經(jīng)通過冷凍電子顯微鏡28在結(jié)構(gòu)水平上證明。同步輻射傅里葉變換紅外顯微光譜分析顯示，與LBs相比，GCI中β-折疊α-突觸核蛋白結(jié)構(gòu)的代表性要低得多39。MSA中α-突觸核蛋白的結(jié)構(gòu)多樣性導(dǎo)致了不同的傳播活性特征，如在可變測試測定中所示40-43。在MSA內(nèi)部，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)傳播特征的廣泛異質(zhì)性，包括MSA患者之間和不同腦區(qū)之間，但是貢獻(xiàn)因素（蛋白滴度和其他因素）仍然不清楚43。 最近對MSA衍生α-突觸核蛋白型別的結(jié)構(gòu)和播種多樣性的深入了解引發(fā)了多個問題，與何時、如何和為什么產(chǎn)生差異以及對疾病病理學(xué)和疾病進展過程的后果有關(guān)。

它們是否具有特定的細(xì)胞親和性，決定了GCI的形成？它們是否編碼了突觸核蛋白病的特定臨床病理學(xué)特征？已經(jīng)提出，天然未折疊的α-突觸核蛋白在特定的化學(xué)和物理條件下可能形成不同的組合44。進一步的實驗工作表明，少突膠質(zhì)細(xì)胞中的細(xì)胞內(nèi)環(huán)境可能是決定MSA特異性α-突觸核蛋白性質(zhì)的觸發(fā)因素14。來自MSA患者GCI的α-突觸核蛋白型別，特別是寡聚體，在健康靈長類動物的大腦中引發(fā)神經(jīng)元丟失和脫髓鞘，但不會導(dǎo)致廣泛的類似GCI的聚集45。在小鼠和大鼠的實驗中表明，疾病特異性型別并不決定導(dǎo)致少突膠質(zhì)細(xì)胞中α-突觸核蛋白聚集的細(xì)胞親和性，但可能決定神經(jīng)元丟失及其嚴(yán)重程度46,47。在嚙齒類或靈長類動物大腦中接種α-突觸核蛋白寡聚體（合成或MSA衍生）會導(dǎo)致與神經(jīng)元丟失和神經(jīng)炎癥相關(guān)的漸進性神經(jīng)元包涵體病理學(xué)，但很少導(dǎo)致實際GCI病理學(xué)45,48,49（圖1a）。一項實驗研究的作者提出，在傳播模型中，與神經(jīng)元α-突觸核蛋白病理學(xué)相比，少突膠質(zhì)細(xì)胞α-突觸核蛋白病理學(xué)可能產(chǎn)生得更慢50；然而，這一假設(shè)及其與MSA的相關(guān)性由于兩個原因難以構(gòu)思：首先，α-突觸核蛋白傳播模型的進展受限49；其次，人類MSA以其快速進展為特征3。最后，最近通過發(fā)現(xiàn)僅在少突膠質(zhì)細(xì)胞α-突觸核蛋白過表達(dá)存在時才會觸發(fā)類似GCI的病理學(xué)，而不考慮外源性α-突觸核蛋白模板及其不同的淀粉樣結(jié)構(gòu)，而疾病嚴(yán)重程度則強烈取決于α-突觸核蛋白型別類型46，為初級少突膠質(zhì)細(xì)胞病與GCI形成之間在接觸到特定α-突觸核蛋白寡聚體后提供了支持。 這里需要承認(rèn)兩個當(dāng)前局限：首先，關(guān)于α-突觸核蛋白傳播和擴散的大多數(shù)理論都基于嚙齒類或靈長類動物的研究，限制了它們對人類的相關(guān)性；其次，基于人工生成、重組蛋白預(yù)成纖維使用得出的結(jié)論必須謹(jǐn)慎解釋，因為它們與患者衍生的α-突觸核蛋白型別行為不同。?

總之，可以假設(shè)最有可能來自神經(jīng)元的α-突觸核蛋白在功能障礙少突膠質(zhì)細(xì)胞中特定的物理化學(xué)條件下形成MSA特異性型別。后者可能由早期髓鞘功能障礙和髓鞘蛋白質(zhì)的重新定位20或少突膠質(zhì)細(xì)胞中早期鐵積累決定，后者可能介導(dǎo)MSA中特異性α-突觸核蛋白傳播和纖維化51。盡管跨突觸傳播似乎是LB在解剖學(xué)相關(guān)區(qū)域之間傳播的主要機制，如嚙齒類動物傳播模型中所示48，但在嚙齒類動物中復(fù)制導(dǎo)致GCI的擴散機制更難證明。最近的證據(jù)表明，縫隙連接蛋白32促進少突膠質(zhì)細(xì)胞攝取寡聚體α-突觸核蛋白52。其他可能的α-突觸核蛋白擴散機制可能包括通過少突膠質(zhì)細(xì)胞外泌體53或推測性地通過少突膠質(zhì)細(xì)胞和/或小膠質(zhì)細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)通過隧道納米管54傳輸。

（四）α-突觸核蛋白在MSA進展中的作用?

盡管α-突觸核蛋白在少突膠質(zhì)細(xì)胞傳播中的機制尚未完全闡明，但來自MSA模型實驗研究（圖1）的匯聚證據(jù)為α-突觸核蛋白寡聚體和/或聚合物在MSA樣神經(jīng)退行性變性中的致病作用提供了見解，包括關(guān)于α-突觸核蛋白靶向小分子或免疫治療的生物學(xué)效力的報告55-58。α-突觸核蛋白聚集物和可溶性型別在人類MSA中誘導(dǎo)神經(jīng)退行性變性的程度和時間窗口仍有待確定。早期PD患者免疫治療的最近失敗59,60表明，清除細(xì)胞外α-突觸核蛋白寡聚體可能不足以減弱包涵體病理學(xué)的進一步擴散和由此產(chǎn)生的進行性神經(jīng)退行性變性。更好地理解α-突觸核蛋白在疾病過程中的作用對于α-突觸核蛋白靶向方法臨床試驗的成功至關(guān)重要。此外，理解α-突觸核蛋白如何干擾其他與MSA相關(guān)的致病機制也很重要，這將在后面討論。

（五）MSA進展中的神經(jīng)炎癥信號?

MSA大腦尸檢顯示，伴隨GCI病理學(xué)和神經(jīng)退行性變性61-65，出現(xiàn)明顯的星形膠質(zhì)細(xì)胞增生和小膠質(zhì)細(xì)胞激活。盡管星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞在體外對病理性α-突觸核蛋白物種產(chǎn)生反應(yīng)66,67，但有趣的是，與PD相比，MSA中的星形膠質(zhì)細(xì)胞并未顯示α-突觸核蛋白包涵體，表明星形膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)的疾病特異性68。此外，在MSA大腦中通過體視學(xué)評估時，灰質(zhì)中的星形膠質(zhì)細(xì)胞增生似乎比白質(zhì)區(qū)域更突出64,65,69，表明神經(jīng)元喪失而非白質(zhì)變化（包括GCI和α-突觸核蛋白）在MSA中作為星形膠質(zhì)細(xì)胞激活的觸發(fā)因素起主導(dǎo)作用。相反，在MSA大腦中，再次使用體視學(xué)方法評估，小膠質(zhì)細(xì)胞激活在灰質(zhì)和白質(zhì)中都很突出，表明α-突觸核蛋白病理學(xué)是MSA中小膠質(zhì)細(xì)胞激活的主要驅(qū)動因素64,65,69。這一觀點得到了MSA轉(zhuǎn)基因小鼠模型進展研究的證實70，表明α-突觸核蛋白觸發(fā)的小膠質(zhì)細(xì)胞激活可能是一個早期的致病事件。此外，在同一模型中早期抑制小膠質(zhì)細(xì)胞激活可挽救黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元，與α-突觸核蛋白在嚙齒動物MSA樣神經(jīng)退行性變性中激活小膠質(zhì)細(xì)胞起主導(dǎo)作用一致71。最后，PET研究顯示，在早期疾病階段MSA患者的大腦中存在小膠質(zhì)細(xì)胞激活72-74，為上述觀點提供了額外證據(jù)。總之，實驗和神經(jīng)病理學(xué)證據(jù)都支持小膠質(zhì)細(xì)胞在MSA發(fā)病機制和進展中起重要作用。當(dāng)小膠質(zhì)細(xì)胞暴露于并被病理性α-突觸核蛋白激活后如何影響疾病進程？這可能涉及產(chǎn)生細(xì)胞性神經(jīng)炎癥環(huán)境，包括NLRP3炎癥小體的激活；過氧化物酶上調(diào)；以及釋放活性氧、一氧化氮和促炎因子等其他神經(jīng)退行性疾病75-79。小膠質(zhì)細(xì)胞可能通過外泌體80促進α-突觸核蛋白病理學(xué)的擴散，但也可能參與降解病理性α-突觸核蛋白54,66,81。正在進行和未來應(yīng)用單細(xì)胞分析、空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)和蛋白組學(xué)的研究將為我們提供重要見解，了解小膠質(zhì)細(xì)胞的異質(zhì)性和疾病特異性反應(yīng)，這可能進一步增強我們對MSA發(fā)病機制的理解。

MSA發(fā)病機制中的炎癥成分進一步得到支持，因為已經(jīng)發(fā)現(xiàn)MSA與炎癥性腸病之間存在共享的遺傳特征82，以及在MSA大腦中檢測到T淋巴細(xì)胞浸潤，可能參與神經(jīng)退行性過程83。盡管自身免疫機制是多發(fā)性硬化中免疫介導(dǎo)的脫髓鞘化和隨后神經(jīng)退行性變性的關(guān)鍵84，但T淋巴細(xì)胞參與似乎在MSA大腦中出現(xiàn)在較晚階段，隨后出現(xiàn)與α-突觸核蛋白病理學(xué)相關(guān)的局部神經(jīng)炎癥變化。

（六）其他亞細(xì)胞變化?

除了α-突觸核蛋白病理學(xué)、少突膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙、線粒體缺陷和炎癥信號的作用外，還有許多其他亞細(xì)胞事件可能與實驗MSA模型中神經(jīng)退行性變性的進展相關(guān)。少突膠質(zhì)細(xì)胞中突觸核蛋白病理學(xué)的存在干擾了少突膠質(zhì)細(xì)胞提供的神經(jīng)營養(yǎng)支持（例如，腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子或膠質(zhì)源性神經(jīng)營養(yǎng)因子）。事實上，在MSA轉(zhuǎn)基因小鼠模型中，膠質(zhì)源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的輸送具有神經(jīng)保護作用85。

此外，少突膠質(zhì)細(xì)胞是大腦中重要的鐵儲存庫，鐵可能在α-突觸核蛋白聚集中起關(guān)鍵作用86。此外，MSA大腦中存在鐵積累增加87，證實了鐵代謝在MSA疾病機制中的假定參與。這一假設(shè)進一步得到了低親和力鐵螯合劑ATH434降低α-突觸核蛋白寡聚化并減緩MSA轉(zhuǎn)基因模型中神經(jīng)退行性變性57的能力的證實。

還有其他機制涉及MSA病理學(xué)。如前所述，MSA88中自噬功能障礙可能源于α-突觸核蛋白的積累，并進一步加速蛋白質(zhì)聚集。早期細(xì)胞骨架變化在MSA中的假定作用令人著迷但尚不清楚，例如涉及MAPT遺傳關(guān)聯(lián)89和MSA寡突膠質(zhì)細(xì)胞中髓鞘蛋白的運輸和重新定位20。不幸的是，由于目前生成MSA疾病模型的偏見主要是通過致病性α-突觸核蛋白過載啟動疾?。▓D1），所有上述事件只能被識別為后果，它們作為疾病過程的主要驅(qū)動因素仍然難以捉摸。

（七）MSA中的遺傳調(diào)節(jié)因子?

理解疾病的致病機制和事件的重要一步是確定與之相關(guān)的遺傳因素。MSA的遺傳性估計值較低90，這使得難以證實該疾病的純粹偶發(fā)性，也使得基因發(fā)現(xiàn)研究極具挑戰(zhàn)性。由于MSA與PD在臨床和病理上存在重疊，許多MSA的遺傳學(xué)研究采取了針對與PD相關(guān)基因的實用方法。盡管已知有許多基因?qū)D有貢獻(xiàn)91，但MSA的遺傳特征遠(yuǎn)未確定。例如，在病理學(xué)證實的MSA中未發(fā)現(xiàn)α-突觸核蛋白基因SNCA編碼區(qū)的突變92。然而，對PD和MSA中黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元中SNCA拷貝數(shù)增加的鑲嵌現(xiàn)象的觀察表明，體細(xì)胞突變可能是偶發(fā)性突觸核蛋白病變的風(fēng)險因素93。這一假設(shè)得到了來自169個來自黑質(zhì)、腦橋和殼核細(xì)胞在MSA中全基因組體細(xì)胞拷貝數(shù)變異譜的結(jié)果支持，盡管需要對照數(shù)據(jù)集限制了可以得出的結(jié)論范圍94,95。與溶酶體儲存障礙Gaucher病和高風(fēng)險發(fā)展為PD相關(guān)的葡萄糖醛酸苷酶基因GBA突變似乎與MSA關(guān)聯(lián)更有限，GBAT408M被確定為風(fēng)險因素96-99。盡管早期研究未能顯示LRRK2G2019S突變與MSA100,101之間的關(guān)聯(lián)，但最近的報告在單例疾病中發(fā)現(xiàn)了這種突變102,103。此外，LRRK2外顯子變異被認(rèn)為對MSA易感性產(chǎn)生貢獻(xiàn)，但可能僅在特定亞群中104。多年來報道了其他遺傳變異和與MSA相關(guān)的遺傳關(guān)聯(lián)，包括與炎癥、線粒體功能障礙和氧化應(yīng)激相關(guān)的基因105-110。不幸的是，大多數(shù)顯示這些效應(yīng)的研究受到小隊列調(diào)查和缺乏復(fù)制的限制。918名MSA患者和3,864名對照組成的全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS）未能確定與該疾病相關(guān)的顯著位點，并且與其他研究相反，未能將SNCA和COQ2中常見遺傳變異與MSA聯(lián)系起來89。最近一項在731例MSA患者和2,898名對照組成的GWAS中確定了與rs16859966在染色體3上相關(guān)聯(lián)，并提出ZIC1和ZIC4（編碼小腦鋅指蛋白1和4）與MSA中神經(jīng)元易感性之間可能存在潛在聯(lián)系111。

盡管迄今為止遺傳發(fā)現(xiàn)相互矛盾且大多不確定，但MSA的人群特異性和罕見家族病例的證據(jù)支持遺傳機制在MSA中的作用。特別是，北美和歐洲人群中MSA的帕金森亞型占主導(dǎo)地位112-114，這與日本隊列中小腦MSA變異占主導(dǎo)地位形成對比115-117。在白種人MSA受試者的GWAS中觀察到的潛在有趣基因候選者（FBXO47、ELOVL7、EDN1和MAPT）90在中國人群中未產(chǎn)生顯著風(fēng)險118。事實上，與罕見家族MSA相關(guān)的特定遺傳變異也存在人群差異。與一家日本MSA家族相關(guān)的COQ2基因變異與偶發(fā)日本病例中的MSA顯著相關(guān)110，但與北美、歐洲或中國MSA病例無關(guān)119-122。總之，這些發(fā)現(xiàn)強調(diào)了人群特定遺傳背景在MSA風(fēng)險中的作用，需要在MSA遺傳學(xué)研究設(shè)計中考慮。

盡管繼承性MSA家族很少見，但它們的識別提供了遺傳可繼承性的證據(jù)，因此很可能存在與MSA風(fēng)險相關(guān)的基因。報道了一家德國家庭，其中死后證實患有MSA并可能具有常染色體顯性遺傳性，但尚未確定潛在基因123。在日本發(fā)現(xiàn)了四個多重家庭，每個家庭都有兩個受影響的兄弟姐妹，其中一個家庭是近親結(jié)婚并攜帶COQ2突變110,124。MSA家庭數(shù)量有限，且通常缺乏對表型類似臨床表現(xiàn)的家族病例進行神經(jīng)病理學(xué)診斷確認(rèn)，這大大阻礙了風(fēng)險基因發(fā)現(xiàn)和對可能觸發(fā)因素和疾病機制的理解。

此外，一項回顧性分析表明，40%的MSA病例有神經(jīng)退行性疾病的家族史125。這些家庭通常表現(xiàn)出混合的、遺傳性神經(jīng)退行性概況，通常在α-突觸核蛋白病變譜系內(nèi)，包括MSA或MSA樣表現(xiàn)等。有趣的是，一項研究顯示，具有遺傳性帕金森病的近親發(fā)展為LBD或MSA病理，盡管SNCA中沒有突變126。一項更近期的研究描述了一個六代譜系，包括具有神經(jīng)病理學(xué)證實的MSA和帶有癡呆的PD病例，但未發(fā)現(xiàn)特定的遺傳原因127。相反，也發(fā)現(xiàn)了具有SNCA基因座三倍體化或SNCAG51D突變并伴隨PD并呈現(xiàn)類似MSA的少突膠質(zhì)細(xì)胞α-突觸核蛋白病理學(xué)的家族性病例128-130。與SNCA突變在MSA中的假定作用相關(guān)的是最近關(guān)于青少年發(fā)病突觸核蛋白病變的報告，在其中突變α-突觸核蛋白折疊模式類似于MSA纖維，提示共享纖維化機制95。事實上，MSA與遺傳性神經(jīng)退行性疾病的家族共存不僅限于α-突觸核蛋白病變：報道了存在C9orf72中六核苷酸重復(fù)擴增和MSA共存的側(cè)索硬化癥引人入勝的譜系131,132；然而，并未發(fā)現(xiàn)C9orf72重復(fù)擴增與增加MSA風(fēng)險相關(guān)133,134。

另一條調(diào)查線索集中在MSA與脊髓小腦共濟失調(diào)（SCA）之間假定的遺傳重疊上。盡管SCAs與MSA之間關(guān)聯(lián)的總體證據(jù)較弱，但已報道了一些具有可變SCA1和SCA3基因中三聯(lián)體重復(fù)擴增和MSA病理學(xué)的家庭135,136。例如，在RFC1基因（AAGGG）exp中隱性雙等位基因重復(fù)擴增——晚發(fā)共濟失調(diào)的常見原因，在超過90%的小腦共濟失調(diào)、神經(jīng)病和前庭無反射綜合征患者中發(fā)現(xiàn)——最近在一小部分MSA患者中被確定。這擴大了RFC1相關(guān)疾病臨床表型譜系137。另一篇案例報告進一步將小腦共濟失調(diào)、神經(jīng)病和前庭無反射綜合征以及雙等位RFC1擴增與假定MSA臨床表現(xiàn)（包括帕金森氏綜合征伴嚴(yán)重自主神經(jīng)系統(tǒng)累及）聯(lián)系起來138?？傊?，目前仍缺乏關(guān)于RFC1相關(guān)疾病與MSA特異性神經(jīng)病理學(xué)之間關(guān)聯(lián)的確鑿證據(jù)。

總之，遺傳學(xué)研究可以提供關(guān)于MSA可能的疾病機制和與其他神經(jīng)退行性疾病重疊的見解。它們表明MSA的觸發(fā)因素可能是多因素的，其中在某些情況下可能包括但不限于α-突觸核蛋白劑量和/或修飾和/或線粒體功能障礙。然而，在一些描述的家庭中，缺乏家庭成員與MSA風(fēng)險之間確鑿遺傳聯(lián)系的證據(jù)表明，可能仍然存在低于目前應(yīng)用的閾值或方法學(xué)的遺傳關(guān)聯(lián)。

最近，研究MSA疾病機制的替代方法包括研究共享遺傳病因。例如，MSA和炎性腸病顯示遺傳重疊，暗示免疫和腸道功能障礙在MSA致病級聯(lián)中的作用82。最后，諸如尋找多基因風(fēng)險評分關(guān)聯(lián)的方法可以更好地預(yù)測遺傳負(fù)擔(dān)的累積效應(yīng)，并可能促進MSA中的遺傳發(fā)現(xiàn)（如果存在）139。

（八）MSA中的表觀遺傳調(diào)節(jié)因子?

最近對MSA患者白質(zhì)的表觀基因組分析顯示，DNA甲基化發(fā)生了顯著改變140。與這些改變相關(guān)的基因參與了鉗蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞作用、細(xì)胞骨架動力學(xué)、囊泡運輸、高爾基體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)之間的貨物受體運輸以及髓鞘形成，這表明這些基因在MSA中可能存在表觀遺傳分子控制。有趣的是，共甲基化網(wǎng)絡(luò)分析揭示的最強關(guān)聯(lián)是MSA與SNCA（cg15402943）中一個模塊之間的關(guān)聯(lián)，其中包含一個區(qū)域，在5??→?3?方向沿堿基線性序列中，一個胞嘧啶核苷酸后面跟著一個鳥嘌呤核苷酸（CpG）140。實驗研究進一步支持了表觀遺傳控制機制在MSA發(fā)病機制中的作用：α-突觸核蛋白在MSA37,141中被發(fā)現(xiàn)存在于核內(nèi)包涵體中，并可作為組蛋白乙?；暮苏{(diào)節(jié)因子142。事實上，組蛋白去乙?；敢种颇軌蛟谌祟怱NCA轉(zhuǎn)基因過表達(dá)少突膠質(zhì)細(xì)胞的小鼠MSA模型中阻止疾病進展143。在同一MSA模型中，少突膠質(zhì)細(xì)胞中的α-突觸核蛋白與microRNA-mRNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)早期紊亂有關(guān)，進一步支持假定表觀遺傳機制在MSA神經(jīng)退行性中的作用144。MSA紋狀體的尸檢研究發(fā)現(xiàn)異常microRNA水平與朊病毒疾病和炎癥等過程相關(guān)145。其他體外實驗證明了microRNAs與少突膠質(zhì)細(xì)胞中α-突觸核蛋白聚集之間通過蛋白清除系統(tǒng)缺陷的聯(lián)系19。進一步研究MSA中可能涉及表觀遺傳將對確定分子控制機制至關(guān)重要，這些機制可能是GCI病理學(xué)的觸發(fā)因素或神經(jīng)退行性下游調(diào)節(jié)因素。另一個重要的未解決問題與MSA病因有關(guān)，仍然是環(huán)境毒素的涉及。少數(shù)流行病學(xué)研究試圖將有機溶劑暴露和農(nóng)業(yè)職業(yè)史與較高風(fēng)險的MSA聯(lián)系起來；然而，所有這些研究都被認(rèn)為能力不足146?？傮w而言，證據(jù)傾向于支持多種因素相互作用以某種方式觸發(fā)特定MSA致病級聯(lián)（圖4）及其多種臨床表現(xiàn)（框1和2）。

（九）結(jié)論?

MSA是一種主要偶發(fā)的罕見病，由于其低患病率和晚期癥狀發(fā)作，難以確定疾病發(fā)起因素并研究推動其進展的機制。遺傳分析和關(guān)聯(lián)并未明確指向特定的遺傳病理學(xué)，目前MSA被認(rèn)為是一種多因素疾病，遺傳、表觀遺傳、環(huán)境和感染因素共同促成選擇性腦功能障礙，特別影響少突膠質(zhì)細(xì)胞譜系。尸檢材料提供了對MSA神經(jīng)病理學(xué)末期畫面的觀點。后者已在機械動物模型中復(fù)制，作為一種實用工具來研究特定的下游神經(jīng)退行性機制，特別是與少突膠質(zhì)細(xì)胞積累α-突觸核蛋白和特定α-突觸核蛋白型別相關(guān)的機制。新的建模策略包括誘導(dǎo)多能干細(xì)胞模型已經(jīng)引入，預(yù)計它們未來的發(fā)展和完善將提供更好的結(jié)果輸出，以規(guī)避嚙齒類動物模型的神經(jīng)生物學(xué)限制。MSA致病級聯(lián)的主要組成部分，特別是本綜述中討論的α-突觸核蛋白和神經(jīng)炎癥，目前作為生物標(biāo)記物發(fā)現(xiàn)以及疾病修飾的重要靶點。不過迄今為止，尚未能夠在隨機對照人類試驗中復(fù)制臨床治療方法的益處。當(dāng)前的努力集中在基于我們對MSA發(fā)病機制的理解，提供可靠的早期和進展生物標(biāo)記物。例如[18F]ACI12589等新型放射性示蹤劑，針對α-突觸核蛋白，在MSA中給予改善診斷和藥物靶點參與的希望。

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This study shows that cellular dislocation of p25α/TPPP occurs early in MSA and ?contributes to abnormalities in myelin and subsequent α-synuclein aggregation in ?oligodendrocytes.

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This study provides an indication of α-synuclein pathology in Schwann cells that ?expands the specific vulnerability of myelinating cells in MSA and suggests a novel ?biomarker to diferentiate MSA and Lewy body disorders.?

28. Schweighauser, M. et al. Structures of α-synuclein filaments from multiple system ?atrophy. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-020-2317-6 (2020). ?

In this study, cryo-electron microscopy is used to define the specific structure ?of MSA α-synuclein filaments.

30. Wenning, G. K., Quinn, N., Magalh?es, M., Mathias, C. & Daniel, S. E. ‘Minimal change’ ?multiple system atrophy. Mov. Disord. 9, 161–166 (1994). ?

This study reveals how cases of ‘minimal change’ MSA indicate that GCI pathology ?precedes the neuronal loss and causes neuronal dysfunction linked to atypical ?parkinsonism.

63. Fellner, L., Jellinger, K. A., Wenning, G. K. & Stefanova, N. Glial dysfunction in the ?pathogenesis of α-synucleinopathies: emerging concepts. Acta Neuropathol. 121, ?675–693 (2011).?

This study shows that glial cells have a prominent role in the pathogenesis of ?α-synucleinopathies including neuroinflammatory signalling and disease-specific ?misfolding in MSA.

70. Refolo, V. et al. Progressive striatonigral degeneration in a transgenic mouse model ?of multiple system atrophy: translational implications for interventional therapies. ?Acta Neuropathol. Commun. 6, 2 (2018). ?

This study shows that oligodendroglial α-synuclein aggregation causes progressive ?nigral and striatal degeneration in a mouse model of MSA.

74. Jucaite, A. et al. Glia imaging diferentiates multiple system atrophy from Parkinson’s ?disease: a positron emission tomography study with [(11)C]PBR28 and machine learning ?analysis. Mov. Disord. 37, 119–129 (2022). ?

This study shows that signal distribution in [(11)C]PBR28 PET imaging discloses ?stronger glial activation in MSA compared with PD.

82. Shadrin, A. A. et al. Shared genetics of multiple system atrophy and inflammatory bowel ?disease. Mov. Disord. 36, 449–459 (2021). ?

This study shows that overlapping genetic backgrounds between MSA and ?inflammatory bowel disease implicate immune stress and gut dysfunction in the ?aetiology of MSA.

93. Mokretar, K. et al. Somatic copy number gains of α-synuclein (SNCA) in Parkinson’s ?disease and multiple system atrophy brains. Brain 141, 2419–2431 (2018). ?

In this study, somatic α-synuclein copy-number gains in substantia nigra in MSA ?and PD are found, which suggest that mosaicism may be a risk factor in sporadic ?α-synucleinopathies.

110. Collaboration., T. M.-S. A. R. Mutations in COQ2 in familial and sporadic multiple-system ?atrophy. N. Engl. J. Med. 369, 233–244 (2013). ?

This study shows that COQ2 mutations are linked to MSA in the Japanese population.

THE END