近日，發(fā)表于國際期刊《ADVANCED SCIENCE》的綜述系統(tǒng)總結(jié)了間充質(zhì)干細胞在神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療中的潛力。近年來，間充質(zhì)干細胞在各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病中被廣泛研究應(yīng)用，包括中風、脊髓損傷、多發(fā)性硬化癥、肌萎縮側(cè)索硬化癥、阿爾茨海默病等，未來如何更加精準的實現(xiàn)間充質(zhì)干細胞向神經(jīng)系統(tǒng)損傷部位的遷移[1]，將是這一領(lǐng)域的新突破口。

隨著社會老齡化，神經(jīng)系統(tǒng)疾病正成為一個日益沉重的負擔，迫切需要解決這一發(fā)病率呈螺旋式上升的問題。由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)再生能力有限，神經(jīng)系統(tǒng)損傷通常是不可逆的。因此，與其他疾病相比，神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療選擇范圍受到限制。

近年來，以干細胞為基礎(chǔ)的再生醫(yī)學(xué)正成為此類疾病的一種極具吸引力的手段。在這其中，間充質(zhì)干細胞(MSCs)的獨特特性使其成為最受歡迎的細胞來源之一。多項研究表明[1]，干細胞治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的機制是通過旁分泌發(fā)揮神經(jīng)營養(yǎng)和免疫調(diào)節(jié)等作用，而不是既往認為的神經(jīng)元替代作用。

圖片來自文獻[1]

使用間充質(zhì)干細胞(MSCs)進行細胞治療是目前再生醫(yī)學(xué)中發(fā)展最快的分支之一。MSCs可以很容易地從各種來源獲得，如骨髓、脂肪組織、臍帶和胎盤等；其免疫原性較低，可供同種異體使用；此外，MSCs 的多向分化、抗凋亡和抗炎能力也推動了它們在各種疾病治療中的研究。

迄今為止，已注冊 125 項應(yīng)用 MSCs 治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床試驗，這其中也包括了多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。（下圖為間充質(zhì)干細胞治療常見神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床研究的安全性與療效）

間充質(zhì)干細胞與中風治療

中風，又稱腦卒中，是由于大腦血液循環(huán)中斷而引起的突發(fā)性神經(jīng)功能障礙。中風最讓人害怕的地方在于其會遺留有不同程度的后遺癥，可能只會導(dǎo)致輕微的活動減少，也可能會導(dǎo)致嚴重的損害，給患者，家庭及社會帶來沉重負擔。目前，中風的治療手段包括使用溶栓藥，動脈機械取栓等，然而存在的一些不足如溶栓藥治療時間窗窄；動脈機械取栓后仍有一部人會發(fā)生后遺癥等限制了中風的有效治療。因此，有必要尋找新的替代或補充治療手段。??

一種可行的方法是基于干細胞的治療。在不同類型的干細胞中，間充質(zhì)干細胞(MSCs)似乎為中風治療提供了最好的前景，據(jù)從ClinicalTrials.gov網(wǎng)站和國際臨床試驗研究平臺網(wǎng)站獲得的數(shù)據(jù)，中風細胞療法的近一半臨床試驗都采用了間充質(zhì)干細胞。

動物研究研究表明[2-3]，MSCs可以促進缺血損傷周圍的軸突密度增加和重塑；MSCs可以通過增加血管密度和釋放不同的生長因子來促進血管生成。此外，MSCs還可以保護受損的腦微血管免受缺血再灌注損傷；MSCs還具有免疫調(diào)節(jié)，抗炎以及穩(wěn)定血腦屏障等作用。

在一項1/2期間充質(zhì)干細胞輸注在慢性腦卒中患者治療中的研究中[4]，從單個供體分離的異基因骨髓間充質(zhì)干細胞(BM-MSCs)靜脈輸注給36名患者被證明是安全的；此外，在12個月隨訪期間患者的功能狀態(tài)評估較前顯著改善。

圖片來自文獻[4]

間充質(zhì)干細胞與創(chuàng)傷性腦損傷治療

創(chuàng)傷性腦損傷（TBI），顧名思義，就是由于劇烈外力撞擊引起的腦損傷，引起神經(jīng)功能受損甚至死亡，常發(fā)生于車禍，墜樓等。到目前為止，還沒有一種單一的治療方法能有效地降低顱腦損傷的死亡率或改善患者的功能恢復(fù)。因此，需要一種多靶點治療策略。許多臨床前研究表明，在不同的腦外傷實驗?zāi)Ｐ椭袘?yīng)用間充質(zhì)干細胞可以應(yīng)對疾病發(fā)生中的多種病理變化。

MSCs移植后通過刺激神經(jīng)發(fā)生、血管生成、新生神經(jīng)元成熟及其神經(jīng)保護、調(diào)節(jié)損傷腦內(nèi)的炎癥過程來促進神經(jīng)組織修復(fù)。它可以改善認知、促進運動功能恢復(fù)，并減少了TBI障礙對腦組織的損害[1]。

圖片來自文獻[6]

目前關(guān)于MSCs治療TBI的臨床試驗相對較少，一項研究對97 名 TBI 亞急性期患者通過腰椎穿刺給予自體骨髓間充質(zhì)干細胞被證明是安全有效的，大約 40% 的患者在移植后表現(xiàn)出神經(jīng)功能改善，其中持續(xù)植物狀態(tài)的24名患者中有11名(45.8%)在治療后意識有所改善[6]。

間充質(zhì)干細胞治療其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病

除了腦中風和創(chuàng)傷性腦損傷，間充質(zhì)干細胞還在其他多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病中取得進展，如老年癡呆，帕金森病，肌萎縮側(cè)索硬化癥等，下圖為間充質(zhì)干細胞在神經(jīng)系統(tǒng)疾病動物模型及臨床試驗中的療效及目前臨床試驗數(shù)量總結(jié)，不完全統(tǒng)計共有140項左右。

神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療的下一個里程碑

間充質(zhì)干細胞有望成為神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療的下一個里程碑，為了加快推進這個進程，未來仍然有許多挑戰(zhàn)需要克服：

一方面要進行更為深入的基礎(chǔ)研究摸清其治療機制；進行更多以及更大規(guī)模的臨床試驗驗證其安全性與有效性，

另一方面，由于神經(jīng)系統(tǒng)疾病病因復(fù)雜，為了進一步提高間充質(zhì)干細胞治療潛力，需要利用各種技術(shù)的協(xié)同作用，如將間充質(zhì)干細胞與其他藥物聯(lián)合使用；利用基因編輯技術(shù)改造間充質(zhì)干細胞等。

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隨著這些問題的一步步解決，未來間充質(zhì)干細胞有望為神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療帶來新的局面！

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參考文獻：

[1] Andrzejewska A, Dabrowska S, Lukomska B, Janowski M. Mesenchymal Stem Cells for Neurological Disorders.?Adv Sci (Weinh). 2021;8(7):2002944. Published 2021 Feb 24.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33854883/

[2] Horita Y, Honmou O, Harada K, Houkin K, Hamada H, Kocsis JD. Intravenous administration of glial cell line-derived neurotrophic factor gene-modified human mesenchymal stem cells protects against injury in a cerebral ischemia model in the adult rat.?J Neurosci Res. 2006;84(7):1495-1504.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16998918/

[3] Dabrowska S, Andrzejewska A, Strzemecki D, Muraca M, Janowski M, Lukomska B. Human bone marrow mesenchymal stem cell-derived extracellular vesicles attenuate neuroinflammation evoked by focal brain injury in rats.?J Neuroinflammation. 2019;16(1):216. Published 2019 Nov 13.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31722731/

[4] Levy ML, Crawford JR, Dib N, Verkh L, Tankovich N, Cramer SC. Phase I/II Study of Safety and Preliminary Efficacy of Intravenous Allogeneic Mesenchymal Stem Cells in Chronic Stroke.?Stroke. 2019;50(10):2835-2841.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31495331/

[5] Shahror RA, Wu CC, Chiang YH, Chen KY. Tracking Superparamagnetic Iron Oxide-labeled Mesenchymal Stem Cells using MRI after Intranasal Delivery in a Traumatic Brain Injury Murine Model.?J Vis Exp. 2019;(153):10.3791/60450. Published 2019 Nov 21.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31814625/

[6] Tian C, Wang X, Wang X, et al. Autologous bone marrow mesenchymal stem cell therapy in the subacute stage of traumatic brain injury by lumbar puncture.?Exp Clin Transplant. 2013;11(2):176-181.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22891928/