【普鯨甲基化小講堂】第3講 - 胞嘧啶甲基化和它的小伙伴們
大家好，上一講里我們領(lǐng)略了核酸甲基化的基本情況，知道DNA甲基化不僅僅發(fā)生在胞嘧啶核酸上，甚至不僅僅發(fā)生在CpG二核苷酸位置上，但CpG位置發(fā)生甲基化仍然是主流，也是我們這個講座關(guān)注的核心問題。
今天這一講我們就把目光聚焦在胞嘧啶上，來看看胞嘧啶發(fā)生甲基化的過程及它的一些小伙伴們。
先讓小伙伴們和大家見個面吧：
乍一看，家族成員還是很多的，下面我們看一看它們彼此之間的關(guān)系，以及具體的變化過程。
從C到5mC
上一講里我們簡要講過，以SAM為甲基供體，通過DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNMTs）的催化作用將甲基基團轉(zhuǎn)移至胞嘧啶的5位碳原子上，形成了5-甲基胞嘧啶也就是5mC。這一過程的關(guān)鍵催化酶是DNMTs家族，它在高等哺乳動物中存在有哪些家族成員：DNMT1、DNMT3a和DNMT3b。
DNMT1是在DNA復制過程中，將現(xiàn)有單鏈DNA模板上的半甲基化DNA模式復制到新生的子鏈上，以便維持細胞周期中的DNA甲基化。
而DNMT3a和DNMT3b則是負責“從頭甲基化”的，它們不依賴于模板，而是與其它的相互作用因子（比如轉(zhuǎn)錄抑制子等）共同作用來形成新的甲基化模式。我們熟知的腫瘤抑癌基因的啟動子區(qū)高甲基化便都是這么來的。
從5mC到5hmC
5hmC早在1953年就發(fā)現(xiàn)了，不過當時是在噬菌體中發(fā)現(xiàn)的，很多人便也沒在意，直到近二十年后的1972年才在哺乳動物的基因組中重新發(fā)現(xiàn)了5hmC，但其具體形成機制卻長期處于未知狀態(tài)。
2009年，兩個團隊同時在Science上發(fā)文報道了5hmC可能在發(fā)育和神經(jīng)元活動中起到重要作用，人們才把目光逐漸轉(zhuǎn)移到5hmC上，才發(fā)現(xiàn)原來5mC不是所認為的唯一有功能的DNA修飾類型。
5hmC是來自5mC，只是比后者多了一個羥基而已，這一過程是由一種叫做TET（ten-eleven translocation）的家族蛋白來完成的，具體執(zhí)行者是TET1。
從5hmC到5fC、5caC，再回復到C
而TET家族還有另外兩個成員TET2和TET3，它們可以負責將5hmC進一步氧化成5-甲?；奏ず?-羧基胞嘧啶，即5fC和5-caC。
5fC、5caC這兩者都可以被胸腺嘧啶DNA糖基化酶（thymine DNA glycosylase，TDG）剪切，切除掉多余的甲酰基和羧基，而后再經(jīng)過堿基切除修復過程（base excision repair，BER）后便又重新生成了胞嘧啶C。
5hmC經(jīng)過一系列過程后重新變?yōu)镃，這實際上是一個主動去甲基化的過程。
5hmU
實際上，5hmC還可以脫去氨基，這樣分子骨架就從胞嘧啶C變成了尿嘧啶U，5hmC也就此變成了5hmU。它可以經(jīng)堿基切除修復（BER）后重新變?yōu)榘奏。
今天這一講就到這里了，接下來幾講會把其中的具體機制進行一個探索，讓大家具體知道從頭甲基化、半甲基化等機制及作用。
參考文獻
徐彥輝等.哺乳動物DNA甲基化修飾的動態(tài)調(diào)控機制.生命的化學,2014,34(5).
Kriaucionis S, Heintz N. The nuclear DNA base 5-hydroxymethylcytosine is present in Purkinje neurons and the brain. Science, 2009, 324: 929-30.
Tahiliani M, Koh KP, Shen Y, et al. Conversion of 5-methylcytosine to 5-hydroxymethylcytosine in mammalian DNA by MLL partner TET1. Science, 2009, 324: 930-5.
