相信每一個(gè)上過初中學(xué)過生物，甚至現(xiàn)在的小學(xué)生都知道自己是怎么從一個(gè)受精卵分裂分化最終長大成人的這個(gè)奇妙過程。

不受控制的細(xì)胞分裂是癌癥的一個(gè)特征，而控制細(xì)胞分裂的關(guān)鍵蛋白之一被稱為FoxM1。FoxM1異?；罨前┘?xì)胞的一個(gè)共同特征，與預(yù)后不良、轉(zhuǎn)移和化療耐藥有關(guān)。現(xiàn)在，加州大學(xué)圣克魯茲分校的研究人員已經(jīng)確定了這種蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)（一種細(xì)胞分裂的“主開關(guān)”）處于非活性或“關(guān)閉”構(gòu)象。

這種對FoxM1結(jié)構(gòu)的新理解最終可能被用于設(shè)計(jì)新藥，穩(wěn)定處于非活性狀態(tài)的蛋白質(zhì)，從而阻止癌細(xì)胞不受控制的增殖。加州大學(xué)圣克魯茲分校的化學(xué)和生物化學(xué)教授塞斯·魯賓解釋說：FoxM1是一種“轉(zhuǎn)錄因子”，是一種控制特定基因活性的蛋白質(zhì)。當(dāng)一個(gè)細(xì)胞要分裂時(shí)，需要制造許多蛋白質(zhì)，而FoxM1控制著這些蛋白質(zhì)的所有基因。因?yàn)榘┘?xì)胞一直在增殖和分裂，它們需要激活FoxM1，所以FoxM1一直是藥物研發(fā)的目標(biāo)。

這項(xiàng)新研究涉及魯賓實(shí)驗(yàn)室與化學(xué)和生物化學(xué)助理教授尼古拉奧斯古拉基斯(Nikolaos Sgourakis)實(shí)驗(yàn)室之間的密切合作。在確定了處于“關(guān)閉”狀態(tài)的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)后，研究小組接著找出了它是如何從受抑制的構(gòu)象切換到激活或“打開”狀態(tài)。研究人員于2019年5月28日在《eLife》上發(fā)表了他們的發(fā)現(xiàn)。研究表明，F(xiàn)oxM1蛋白的兩個(gè)獨(dú)立區(qū)域在抑制構(gòu)象中相互作用并結(jié)合在一起。

研究還表明，當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)被激活時(shí)，這兩個(gè)區(qū)域會分離并失去它們的結(jié)構(gòu)。大多數(shù)蛋白質(zhì)折疊成有序的三維結(jié)構(gòu)，這是其功能的關(guān)鍵，但有些蛋白質(zhì)的功能是無序線性分子，沒有特定的三維結(jié)構(gòu)。無序狀態(tài)擅長的一件事是與其他蛋白質(zhì)相互作用，對于FoxM1，非活性狀態(tài)都是折疊起來的。當(dāng)它被激活時(shí)，它就會變得紊亂，然后它可以招募其他蛋白質(zhì)來激活基因表達(dá)。這是以前從未見過的，它可能是轉(zhuǎn)錄因子從關(guān)閉狀態(tài)切換到活躍狀態(tài)的一般機(jī)制。

從以前的研究中我們知道FoxM1是由激酶酶激活的，激酶酶將磷酸化基團(tuán)添加到蛋白的特定位置。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)oxM1在一個(gè)特定位點(diǎn)的磷酸化會導(dǎo)致這兩個(gè)結(jié)構(gòu)域的解離，然后這兩個(gè)結(jié)構(gòu)域都會發(fā)生結(jié)構(gòu)紊亂。了解蛋白質(zhì)受抑制狀態(tài)的結(jié)構(gòu)，確實(shí)為尋找能夠穩(wěn)定蛋白質(zhì)的化合物開辟了一條道路。除了藥物開發(fā)，在理解轉(zhuǎn)錄因子如何工作方面，發(fā)現(xiàn)從有序狀態(tài)到無序狀態(tài)的轉(zhuǎn)變是一個(gè)重要進(jìn)展。

確定結(jié)構(gòu)并不容易，研究人員利用加州大學(xué)圣克魯茲分校核磁共振設(shè)備的一種強(qiáng)大新儀器，使用了一種稱為核磁共振波譜的技術(shù)。最初對FoxM1的研究是由圣克魯斯癌癥福利組織的撥款資助。這項(xiàng)新研究得到了美國國立衛(wèi)生研究院(National Institutes of Health)、美國癌癥協(xié)會(American Cancer Society)和亞歷克斯檸檬汽水?dāng)偦饡?Alex’s Lemonade Stand Foundation)資助。

博科園｜研究/來自：加州大學(xué)圣克魯茲分校

參考期刊《eLife》

DOI: 10.7554/eLife.46131

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