溶瘤病毒（oncolytic virus，OV）是一類(lèi)能夠特異性復(fù)制并引起癌細(xì)胞凋亡，同時(shí)保留正常組織不被破壞的病毒，溶瘤病毒療法是一種前景廣闊的癌癥治療方法。OV可以分為2個(gè)主要類(lèi)別：天然病毒和轉(zhuǎn)基因病毒。天然存在的OV包括呼腸孤病毒、新城疫病毒（NDV）、腸病毒和麻疹病毒（MV）等，而大多數(shù) OV 都經(jīng)過(guò)基因修飾，以增加病毒向腫瘤細(xì)胞的向性、提高病毒的選擇性復(fù)制和裂解潛能，并增強(qiáng)宿主的抗腫瘤免疫。

?

溶瘤病毒(Oncolytic viruses，OVs)優(yōu)化的主要策略是將免疫調(diào)節(jié)性基因、趨化因子基因、腫瘤特異性抗體基因、凋亡誘導(dǎo)基因和血管生成抑制劑基因等外源基因?qū)隣Vs，增強(qiáng)病毒的溶瘤效果。

?

來(lái)自復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院、上海市公共衛(wèi)生臨床中心的研究人員以痘病毒天壇株(Tiantan vaccinia virus strain，TTV)752-1作為溶瘤病毒候選采用多種皮下腫瘤模型，探索了免疫調(diào)節(jié)分子升溶瘤效果的策略。

?

研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠黑色素瘤B16 荷瘤模型，單獨(dú)瘤內(nèi)注射TTV752-1 (1X10”P(pán)FU)，小鼠腫瘤生長(zhǎng)速度被明顯抑制，生存時(shí)間顯著延長(zhǎng)，且抗病毒的預(yù)存免疫可以協(xié)同加強(qiáng)瘤內(nèi)注射 OVs 的治療效應(yīng)。

?

隨后，研究人員探索了免疫調(diào)節(jié)分子升溶瘤效果的策略：在TTV752-1基因組中插入免疫調(diào)節(jié)分以替換病毒的TK區(qū)，以期在提高病毒對(duì)腫瘤細(xì)胞趨向性的同時(shí)增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。

?

通過(guò)篩選IFN-V、GM-CSF 和L-21等6種免疫調(diào)節(jié)分子，我們發(fā)現(xiàn)在腫瘤病灶局部表達(dá)IL-21 可增強(qiáng)抑制腫瘤生長(zhǎng)效果(抑制率為 80%)。腫瘤組織標(biāo)本免疫學(xué)分析顯示L-21可促進(jìn)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)腫瘤微環(huán)境，逆轉(zhuǎn)其抑制性特征。搭載L-21的TTV752-1(rTTV-L21)可使部分小鼠的皮下腫瘤完全消退，推測(cè)其機(jī)制可能與L-21 調(diào)節(jié)宿主免疫活化、增殖和記憶的有效平衡相關(guān)。

?

隨后，我們?cè)谥匕Y免疫缺陷 B-NSG小鼠的皮下荷瘤模型中探索了TTV-L21 聯(lián)合CAR-T 治療腫效果，發(fā)現(xiàn)與單藥治療組(腫瘤未發(fā)生CR)相比，聯(lián)合治療組小鼠腫瘤 CR 比例最高可達(dá) 40%，顯示兩者之間存在顯著的協(xié)同作用。這一協(xié)同作用的優(yōu)勢(shì)同樣在rTTV-L21和 NKT 聯(lián)合治療腫瘤效果中得到驗(yàn)證(聯(lián)合治療組CR 比例最高可達(dá)40%，對(duì)照組均未見(jiàn)CR)。

?

這項(xiàng)研究創(chuàng)新性研發(fā)的新型重組溶瘤病毒TTV-IL21在直接殺傷腫瘤之外，還兼具腫瘤微環(huán)境調(diào)節(jié)與免疫胞調(diào)節(jié)的雙重增強(qiáng)機(jī)制，在與 CAR-T 或 NKT 聯(lián)合應(yīng)用時(shí)顯示了良好協(xié)同效果。本研究結(jié)果為臨床腫瘤免疫治療供了一種有益的候選。

?

?