06實驗流行病學

觀察與實驗

觀察與實驗是醫(yī)學科學研究的基本方法。

所謂“觀察”是在不干預、自然的情況下認識自然現(xiàn)象的本來面目，描述現(xiàn)狀，分析規(guī)律；而“實驗”則是在研究者的控制下，對研究對象人為施加或去除某種因素，進一步觀察研究對象發(fā)生的改變，由此評價這些人為措施的效果。

流行病學研究方法也可以分為觀察性流行病學和實驗性流行病學。實驗流行病學有時又被稱作流行病學實驗、干預實驗等。

實驗流行病學

實驗流行病學是指研究者根據(jù)研究目的，按照預先確定的研究方案將研究對象隨機分配到實驗組和對照組，人為地施加或減少某種處理因素，然后追蹤觀察處理因素的作用結果，比較和分析兩組人群的結局，從而判斷處理因素的效果。為了確保研究結果的真實性和可靠性，研究者必須預先做好實驗設計，以保證研究過程和研究結果的科學性。

實驗流行病學的基本特征

①它是前瞻性研究。

②必須施加一種或多種干預處理。

③研究對象是來自一個總體的符合納入排除標準并簽署知情同意的人群，通過隨機分配形成實驗組和對照組，從而保證實驗開始時，兩組在有關各方面相當近似或可比，這樣實驗結果的組間差別才能歸之于干預處理的效應。如果不能保證嚴格的隨機分組，就屬于類實驗。

實驗流行病學的用途

①由于實驗流行病學中的干預措施由研究者所控制，實驗現(xiàn)象由實驗者親自觀察，研究人群又隨機分組，從而對結局作解釋時能夠較好地排除那些外部因素的干擾作用，因此其檢驗因果關系假設的能力強于分析性研究，可以作為確證因果關系的最終手段。

但在實踐過程中，出于倫理學的考慮，不可能迫使人群暴露于某種危險因素，因此很少采用實驗流行病學設計來確證危險因素的病因作用。除非動物實驗或去除有害因素的研究。

②實驗流行病學研究主要還是用于評價疾病的防治效果。

在疾病預防或保健研究中可以評價單一干預措施，如疫苗預防傳染病的效果；或綜合干預措施，如飲食調節(jié)、適當運動、戒煙限酒等措施預防慢性非傳染病的效果；以及評價保健策略和政策實施的效果。

在疾病治療研究中可以評價單獨一種藥物、聯(lián)合用藥、手術或治療方案的效果。

實驗流行病學的主要類型

根據(jù)研究目的和研究對象的不同，通常把實驗流行病學研究分為臨床試驗、現(xiàn)場試驗和社區(qū)試驗三類。

臨床試驗

臨床試驗是隨機對照試驗或隨機臨床試驗(RCT)的簡稱，強調以病人個體為單位進行試驗分組和施加干預措施，病人可以是住院和未住院的病人。

通常用來對某種藥物或治療方法的效果進行檢驗和評價。

臨床試驗的特點

①以病人作為研究對象。

②研究多在醫(yī)院進行。

③多為治療性試驗。

④研究對象應盡可能在基線特征方面一致。

⑤隨機分配治療措施，并盡可能做到分配方案的隱藏。對分配的治療不依從，應當測量其程度與原因。

⑥盡可能采用盲法。

⑦如果對于所研究的疾病沒有接受的療法，可以應用安慰劑作為比較。

現(xiàn)場試驗

也叫人群預防試驗，是以尚未患病的人作為研究對象。

與臨床試驗一樣，現(xiàn)場試驗中接受處理或某種預防措施的基本單位是個體，而不是亞人群。

現(xiàn)場試驗的特點

①研究對象通常為非病人；

②研究地點為社區(qū)、學校、工廠等現(xiàn)場；

③多為預防性試驗；

④通常需要較多的研究對象；

⑤需以個體為單位隨機分配措施；

⑥對分配的措施的不依從，應當測量其程度與原因；

⑦盡可能應用盲法。

現(xiàn)場試驗與臨床試驗相比，需要較多的研究對象和較高的花費，因此多用于極常見和極嚴重的疾病的預防研究。

社區(qū)試驗

也叫社區(qū)干預項目(CIP)，是以人群作為整體進行試驗觀察，常用于對某種預防措施或方法進行考核或評價。

整體可以是一個社區(qū)，或某一人群的各個亞人群，如某學校的班級、某工廠的車間或某城市的街道等。

如食鹽中統(tǒng)一加碘，請整個研究地區(qū)的人群食用，來預防地方性甲狀腺腫就屬于此類研究。

社區(qū)試驗的特點

①研究場所為社區(qū)；

②以社區(qū)人群或某類人群組/亞組為單位分配干預措施；

③常用于對某種預防措施或方法進行考核或評價；

④一般采用整群隨機分配措施的方法保證比較組之間應盡可能具有可比性；

⑤如果研究只包含兩個社區(qū)則要求干預社區(qū)與對照社區(qū)間基線特征有類似的分布。

選擇試驗現(xiàn)場時的考慮

1、試驗現(xiàn)場人口相對穩(wěn)定，流動性小，并要有足夠的數(shù)量。

2、試驗研究的疾病在該地區(qū)有較高而穩(wěn)定的發(fā)病率，以期在試驗結束時，能有足夠的發(fā)病人數(shù)，達到有效的統(tǒng)計分析。

3、評價疫苗的免疫學效果時，應選擇近期內(nèi)未發(fā)生該疾病流行的地區(qū)。

4、試驗地區(qū)有較好的醫(yī)療衛(wèi)生條件，衛(wèi)生防疫保健機構比較健全，登記報告制度較完善，醫(yī)療機構及診斷水平較好等。

5、試驗地區(qū)（單位）領導重視，群眾愿意接受，有較好的協(xié)作配合的條件等。

選擇研究對象的主要原則

1、選擇對干預措施有效的人群。

2、選擇預期發(fā)病率較高的人群。

3、選擇干預對其無害的人群。

4、選擇能將試驗堅持到底的人群。

5、選擇依從性好的人群。

所謂依從性是指研究對象能服從試驗設計安排并能密切配合到底。

影響樣本量大小的主要因素

1、實驗組和對照組結局事件指標的數(shù)值差異大?。翰町愒叫?，所需的樣本量越大。

2、顯著性水平：即檢驗假設時的第Ⅰ類錯誤α值。

3、把握度，即1-β，為拒絕無效假設的能力或避免假陰性的能力。

4、單側檢驗或雙側檢驗：單側檢驗比雙側檢驗所需樣本量小。

5、研究對象分組數(shù)量：分組數(shù)量越多，則所需樣本量越大。

隨機化分組的方法

1、簡單隨機分組。

2、區(qū)組隨機分組。

3、分層隨機分組。

4、整群隨機分組。

分組隱匿

為了防止征募病人的研究者和病人在分組前知道隨機分組的方案，一種防止隨機分組方案提前解密的方法叫隨機分組治療方案的隱匿，或簡稱分組隱匿，采用分組隱匿的隨機分組叫隱匿隨機分組。

隨機分組的注意原則

1、隨機數(shù)字的分配必須在確定納入一個病人后才能進行；

2、隨機分配方案必須隱匿；

3、一個病人隨機數(shù)字的分配必須一次完成，一旦確定絕對不能更換；

4、一個病人的分組時間應盡可能接近其治療開始的時間。

影響干預實驗效應的因素

1、不能預知的結局。

2、向均數(shù)回歸。

這是臨床上經(jīng)常見到的一種現(xiàn)象，即一些極端的臨床癥狀或體征，有向均數(shù)回歸的現(xiàn)象。

3、霍桑效應。

4、安慰劑效應。

5、潛在的未知因素的影響。

霍桑效應

在實驗研究(干預研究)中，被研究者由于知道自己成為了特殊被關注的對象后，所出現(xiàn)的改變自己行為或狀態(tài)的一種傾向，與他們接受的干預措施的特異性作用無關，是病人渴望取悅于他們的醫(yī)師，使醫(yī)師感到其醫(yī)療活動是成功的。

這是病人的一種心理、生理效應，對療效產(chǎn)生正向效應的影響。

當然，有時因厭惡某醫(yī)生或不信任某醫(yī)院也會產(chǎn)生負向效應。

安慰劑效應

某些疾病病人由于依賴醫(yī)藥而表現(xiàn)的一種正向心理效應。

目前已知的安慰劑可使三分之一的病人增強信心、減輕病情、減少不適癥狀，此一現(xiàn)象稱為安慰劑效應。

對照類型

1、根據(jù)對照措施來區(qū)分

標準療法對照(有效對照)：是臨床試驗中最常用的一種對照方式，是以常規(guī)或現(xiàn)行的最好療法作對照。適用于已知有肯定療效的治療方法的疾病。

安慰劑對照：在所研究的疾病尚無有效的治療藥物或使用安慰劑后對研究對象的病情無影響時才使用。

2、根據(jù)研究對象接受單一對照措施還是交替接受干預和對照措施

平行對照：在實驗過程中將研究對象隨機分為A和B兩組，分別給予干預措施和對照措施，中間不更換干預措施。

交叉對照：即在實驗過程中將研究對象隨機分為A和B兩組，在第一階段，A組人群給予干預措施，B組人群為對照組，經(jīng)一段時間的干預后，兩組對換，B組接受干預措施，而A組成為對照。

3、自身對照是指試驗前后以同一人群作對比。

單盲、雙盲和三盲

為避免偏倚可采用盲法，根據(jù)盲法程度過去經(jīng)常分為單盲、雙盲和三盲。

單盲指研究對象不知道自己是實驗組還是對照組。

雙盲指研究對象和研究實施人員都不了解試驗分組情況，而是由研究設計者來安排和控制全部試驗。

三盲指不但研究實施者和研究對象不了解分組情況，負責資料收集和分析的人員也不了解分組情況，從而較好地避免了偏倚。

盲法的四個層次

1、負責分配病人到治療組的人不知道病人接受什么治療，才不會依照自己的意愿而是按順序將病人選入試驗。

2、病人本身不知道自己接受什么治療，才不會改變自己的依從性或對癥狀的報告。

3、在研究中照顧病人的醫(yī)師不知道每個病人接受什么治療，才不會對他們作不同的處理。

4、研究實施者在評價結果時無法區(qū)別誰是治療組，這樣才不會影響測量。

開放性試驗

未用盲法的試驗，稱為開放性試驗，即研究對象和研究實施者均知道實驗組和對照組的分組情況，試驗公開進行。

這多適用于有客觀觀察指標或難以實施盲法的臨床試驗。

排除

排除是指在隨機分組前研究對象因各種原因沒有被納入。排除對研究結果的內(nèi)部真實性不會產(chǎn)生影響，但可能影響研究結果的外推，被排除的研究對象愈多，結果推廣的面愈小。

退出

退出指研究對象在隨機分配后從實驗組或對照組退出。

這不僅會造成原定的樣本量不足，使研究功效降低，且易產(chǎn)生選擇偏倚。

退出的可能原因

1、不合格的研究對象。

2、不依從的研究對象。

3、失訪。指研究對象因遷移或與本病無關的其他疾病死亡等而造成失訪。

意向治療分析

意向治療分析(ITT)是指所有病人被隨機分入RCT中的任意一組，不管他們是否完成試驗，或者是否真正接受了該組治療，都保留在原組進行結果分析。

ITT的目的在于避免選擇偏倚，并使各治療組之間保持可比性。

ITT是比較①+②組和③+④組。

①未能完成A或轉向B；②完成治療A；③完成治療B；④未能完成B或轉向A。

效力分析

效力分析(也就是依從者分析)是比較②組和③組，而忽略①組和④組。

①未能完成A或轉向B；②完成治療A；③完成治療B；④未能完成B或轉向A。

接受治療分析

接受治療分析是比較(①中轉組者)+③組和②+(④中轉組者)組。

①未能完成A或轉向B；②完成治療A；③完成治療B；④未能完成B或轉向A。

試驗效果評價指標的選擇基本原則

1、不但用定性指標并盡可能用客觀的定量指標；

2、測定方法有較高的真實性（效度）和可靠性（信度）；

3、要易于觀察和測量，且易為受試者所接受。

評價治療措施效果的主要指標

1、有效率=治療有效例數(shù)÷治療的總例數(shù)×100%。

2、治愈率=治愈人數(shù)÷治療人數(shù)×100%。

3、N年生存率=N年存活的病例數(shù)÷隨訪滿N年的病例數(shù)×100%。

評價預防措施效果的主要指標

1、保護率(PR)=[對照組發(fā)?。ㄋ劳觯┞?實驗組發(fā)?。ㄋ劳觯┞蔧÷對照組發(fā)病（死亡）率×100%。

2、效果指數(shù)(IE)=對照組發(fā)?。ㄋ劳觯┞省聦嶒灲M發(fā)?。ㄋ劳觯┞省?/p>

需治療人數(shù)(NNT)

需治療人數(shù)(NNT)：NNT指為預防1例不良事件發(fā)生，臨床醫(yī)師在一段時間內(nèi)應用某一療法需治療的病人數(shù)。

從數(shù)學關系上講，NNT等于絕對危險度的倒數(shù)。

NNT與其他指標的比較

相對危險度指標不考慮病人既往病史，亦不能反映未治療的危險。當有害事件的基線危險很低或很高時，僅用相對危險度指標會高估或低估治療的絕對影響。

絕對危險度指標則考慮了病人基線危險的不同，但該指標以小數(shù)或分數(shù)的形式表示，不易被醫(yī)生和病人所理解，難以用于臨床實踐。

而AR的倒數(shù)，即NNT較之AR直觀易懂、易被接受。

實驗流行病學研究的主要優(yōu)點

1、研究者根據(jù)試驗目的，預先制定試驗設計，能夠對選擇的研究對象、干預因素和結果的分析判斷進行標準化。

2、按照隨機化的方法，將研究對象分為實驗組和對照組，做到了各組具有相似的基本特征，提高了可比性，減少了混雜偏倚。

3、試驗為前瞻性研究，在整個試驗過程中，通過隨訪將每個研究對象的反應和結局自始至終觀察到底，實驗組和對照組同步進行比較，最終能作出肯定性的結論。

實驗流行病學研究的存在缺點

1、整個試驗設計和實施條件要求高、控制嚴、難度較大，在實際工作中有時難以做到。

2、受干預措施適用范圍的約束，所選擇的研究對象代表性不夠，以致會不同程度地影響試驗結果推論到總體。

3、研究人群數(shù)量較大，試驗計劃實施要求嚴格，隨訪時間長，因此依從性不易做得很好，影響試驗效應的評價。

實驗流行病學研究的應注意的問題

1、類實驗

根據(jù)類實驗是否設立對照組可分為兩類：

①不設平行對照組。

②設對照組。雖然設立了平行對照組，但研究對象的分組不是隨機的。

2、倫理道德問題

在一般情況下，研究者應將試驗目的、方法、預期效果以及危險告知受試者及其家屬，征得他們的同意，此即知情同意。

3、預試驗

4、研究注冊問題

臨床試驗注冊制度，是指在臨床試驗實施前就在公共數(shù)據(jù)庫公開試驗設計信息，并跟蹤和報告試驗結果。已經(jīng)成為當今臨床試驗發(fā)展的主流趨勢。

5、結果報告的完整透明問題

因個人水平有限，以上總結如有不當之處，請批評指正。