從1998年-2021年間，全球有198個AD新藥在臨床中遭遇失敗，臨床成功率僅有2%。這未能澆滅科學(xué)家攻克AD的決心，根據(jù)阿爾茨海默病藥物研究基金會（ADDF）的報告，截止2021年，仍有118種療法在研，其中占比最高的就是針對錯誤折疊蛋白的療法。

【1】20年來首款！阿爾茨海默病新藥獲FDA完全批準(zhǔn)

2023年7月6日，F(xiàn)DA宣布，將阿爾茨海默病新藥lecanemab（商品名Leqembi）轉(zhuǎn)為傳統(tǒng)批準(zhǔn)。據(jù)悉，這是首款靶向β-淀粉樣蛋白、且由加速批準(zhǔn)轉(zhuǎn)為傳統(tǒng)批準(zhǔn)的阿爾茨海默病藥物，也是20年來首款獲得FDA完全批準(zhǔn)的阿爾茨海默病新藥。

FDA的這一決定將具有特殊意義，因為目前醫(yī)療保險機構(gòu)一直在推遲對lecanemab的 報銷支付，直到它能夠得到FDA的完全批準(zhǔn)，其治療費用為每年26500美元。

lecanemab同樣由衛(wèi)材（Eisai）和渤?。˙iogen）合作開發(fā)，2022年11月29日，該藥物的三期臨床試驗結(jié)果發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM），這項針對近1800名早期阿爾茨海默病患者的臨床試驗結(jié)果顯示，該藥物能使阿爾茨海默病患者的認知能力下降速度減慢27%。

【2】Aging Cell：端?？s短或會增加機體患阿爾茲海默病的風(fēng)險

2023-07-07報道，近日，一篇發(fā)表在國際雜志Aging Cell上題為“Mid‐life leukocyte telomere length and dementia risk: An observational and mendelian randomization study of 435,046 UK Biobank participants”的研究報告中，來自康涅狄格大學(xué)醫(yī)學(xué)院等機構(gòu)的科學(xué)家們通過研究發(fā)現(xiàn)，中年時期機體較短的端?；蚺c患阿爾茲海默病風(fēng)險較高有關(guān)。

這篇研究報告中，研究人員都想知道與衰老密切相關(guān)的阿爾茲海默病和相關(guān)的癡呆癥是否也與端粒的縮短有關(guān)，他們分析了英國生物樣本庫中超過4.3萬名參與者的數(shù)據(jù)，這項研究僅限于具有歐洲血統(tǒng)的參與者，旨在減少因種族差異而導(dǎo)致的端粒長度的潛在差異；此外，研究人員還分析了參與者在中年時期機體的端粒長度，隨后檢查了是否其在接下來的12年里患上了阿爾茲海默病或相關(guān)的癡呆癥。

研究者Kuo說道，在某些情況下，當(dāng)人們采取一種更為健康的飲食且進行更多的鍛煉時，機體端?？s短的速度就會減緩，如果更長的端粒實際上能降低機體患阿爾茲海默病的風(fēng)險，那么這就給了人們多一種采取健康生活方式的理由。

原文：DOI:10.1111/acel.13808

【3】《BMC醫(yī)學(xué)》：國內(nèi)首次！宣武醫(yī)院賈建平團隊發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默病新機制

2023-07-14報道，近日，由首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院賈建平領(lǐng)銜的研究團隊，在著名期刊BMC Medicine上發(fā)表了一項重要研究成果，讓我們對阿爾茨海默病的發(fā)病機制有了新的認知。 他們在中國FAD患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了一個罕見的ZDHHC21基因功能增益突變，突變后的ZDHHC21T209S蛋白會提升Aβ前體蛋白（APP）和酪氨酸蛋白激酶FYN的棕櫚?；?，一方面導(dǎo)致APP更容易融入細胞膜，被切割成有毒的Aβ40和Aβ42，另一方面通過FYN通路損害突觸功能，導(dǎo)致神經(jīng)元死亡。

據(jù)了解，這是我國科學(xué)家首次在中國人群APP和PSEN1/2之外的基因上發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默病致病基因突變。這一發(fā)現(xiàn)不僅讓我們對阿爾茨海默病的病理過程有了新認知，也提示棕櫚?；种苿┛赡苁侵委煱柎暮Ｄ〉臐撛谒幬?。

原文：doi:10.1186/s12916-023-02930-7

【4】Acta Pharmacologica Sinica: 丹酚酸B改善早期阿爾茨海默病小鼠模型的視網(wǎng)膜缺陷

2023-07-13報道，近日，來自廈門大學(xué)的研究者們在Acta Pharmacologica Sinica雜志上發(fā)表了題為“Salvianolic acid B ameliorates retinal deficits in an early-stage Alzheimer’s disease mouse model through downregulating BACE1 and Aβ generation”的文章，該研究揭示了丹酚酸B通過下調(diào)BACE1和Aβ的生成改善早期阿爾茨海默病小鼠模型的視網(wǎng)膜缺陷。

在本研究中，研究者觀察了丹參B對早期AD視網(wǎng)膜病變的治療作用。1個月齡攜帶5個家族性AD突變(5×FAD)的轉(zhuǎn)基因小鼠，用丹參酮B治療。三個月。治療結(jié)束后進行視網(wǎng)膜功能和結(jié)構(gòu)評估，Morris水迷宮測試評估認知功能。研究者發(fā)現(xiàn)，4個月齡的5×FAD小鼠表現(xiàn)出明顯的視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)和功能缺陷，經(jīng)Sal B治療后顯著改善。 相比之下，未經(jīng)治療的4個月大的5×FAD小鼠與野生型小鼠相比沒有表現(xiàn)出認知障礙。在SH-SY5Y-APP751細胞中，我們發(fā)現(xiàn)SAL B(10μM)顯著降低BACE1的表達和對高爾基體的分選，從而通過抑制APP的β裂解來減少Aβ的產(chǎn)生。 此外，研究者還發(fā)現(xiàn)SAL B有效地抑制了5×FAD小鼠視網(wǎng)膜Aβ斑塊沉積所誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細胞活化和相關(guān)的炎性細胞因子的釋放。綜上所述，本結(jié)果表明，視網(wǎng)膜的功能損害發(fā)生在認知能力下降之前，這表明視網(wǎng)膜是早期診斷AD的有價值的參考。SAL B通過調(diào)節(jié)AD早期APP的處理和Aβ的生成來改善視網(wǎng)膜缺陷，是治療早期AD的一種潛在的治療干預(yù)措施。

原文：doi: 10.1038/s41401-023-01125-3.

【5】Cell子刊：利用人類大腦發(fā)育的干細胞模型提示阿爾茨海默病的胚胎起源

2023-06-30報道，在一項新的研究中，美國德克薩斯大學(xué)圣安東尼奧分校的Jenny Hsieh及其同事們研究了與AD相關(guān)的基因突變?nèi)绾斡绊懺缙诘娜祟惔竽X發(fā)育。相關(guān)研究結(jié)果于2023年6月22日在線發(fā)表在Stem Cell Reports期刊上，論文標(biāo)題為“Familial Alzheimer’s disease-associated PSEN1 mutations affect neurodevelopment through increased Notch signaling”。

這些作者利用攜帶家族性AD突變的經(jīng)過CRISPR編輯的干細胞系培育出所謂的皮質(zhì)球體（cortical sphere），即類似人類胚胎大腦的小細胞團。有趣的是，AD突變干擾了這些皮質(zhì)球體的正常發(fā)育，與沒有AD突變的皮質(zhì)球體相比，攜帶AD突變的皮質(zhì)球體更大，包含的成熟的功能性的神經(jīng)元更少。

通過確定內(nèi)在的分子途徑，這些作者可以在他們的皮質(zhì)球體模型中確定恢復(fù)正常大腦發(fā)育的干預(yù)點。有趣的是，不同類型的AD相關(guān)突變在這些皮質(zhì)球體中引起了不同的發(fā)育異常，突出了為每名患者單獨定制治療方法的必要性。 這些研究結(jié)果為研究早期階段的AD鋪平了道路，有可能以針對患者的方式確定更有效或預(yù)防性的AD治療方法。

原文：doi:10.1016/j.stemcr.2023.05.018.

【6】《分子精神病學(xué)》：近期大熱的tau，會是治療阿爾茨海默病的有效靶點嗎？

2023-07-10報道，近期，《分子精神病學(xué)》雜志發(fā)表了一篇綜述，總結(jié)了以調(diào)節(jié)tau蛋白超磷酸化為目的的AD新藥。

【7】JAD：發(fā)現(xiàn)人類玻璃體液中的生物標(biāo)志物與阿爾茨海默病之間存在顯著相關(guān)性

2023-06-30報道，在一項新的研究中，來自美國波士頓大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的研究人員發(fā)現(xiàn)眼睛玻璃體液（vitreous humor）中的生物標(biāo)志物與死后大腦和眼睛組織中病理證實的阿爾茨海默病（Alzheimer's disease, AD）和慢性創(chuàng)傷性腦?。–hronic Traumatic Encephalopathy, CTE）病例之間存在顯著的相關(guān)性。這項探索性研究表明玻璃體中的生物標(biāo)志物可能用來診斷神經(jīng)病理學(xué)疾病。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在Journal of Alzheimer's Disease期刊上，論文標(biāo)題為“Vitreous Humor Biomarkers Reflect Pathological Changes in the Brain for Alzheimer’s Disease and Chronic Traumatic Encephalopathy”。

在這項新的研究中，這些作者發(fā)現(xiàn)了玻璃體液生物標(biāo)志物---包括總Tau和神經(jīng)絲輕鏈（neurofilament light-chain, NfL）---與病理證實的AD和CTE之間的關(guān)聯(lián)性。玻璃體液中這些神經(jīng)退行性蛋白的改變證實了眼睛反映了大腦中的神經(jīng)病理變化，并進一步支持對眼睛在這些疾病診斷中的潛在作用進行研究。 這些研究結(jié)果建立在這些作者之前的研究工作之上，即玻璃體液中的生物標(biāo)志物與認知正常和輕度認知障礙的患者的認知功能有關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)也為今后繼續(xù)研究生物標(biāo)志物和其他眼液在AD和CTE等疾病的診斷、預(yù)后和管理方面的作用奠定了基礎(chǔ)。

原文：doi:10.3233/JAD-230167.

【8】Nat Commun：重大進展！利用ClearTau平臺在體外重建類似病理的Tau原纖維，用于研究阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病

2023-07-06報道，在一項新的研究中，來自瑞士洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院的研究人員開發(fā)了ClearTau，這是一種創(chuàng)新的方法和平臺，用于重建阿爾茨海默病和其他神經(jīng)退行性疾病中發(fā)現(xiàn)的蛋白Tau的聚集物。這一突破可能會加快Tau相關(guān)疾病的診斷和靶向治療的開發(fā)。相關(guān)研究結(jié)果于2023年7月4日發(fā)表在Nature Communications期刊上，論文標(biāo)題為“Fully co-factor-free ClearTau platform produces seeding-competent Tau fibrils for reconstructing pathological Tau aggregates”。

在這項新的研究中，這些作者開發(fā)出了ClearTau，一種創(chuàng)新的、快速的、廉價的和有效的方法來產(chǎn)生Tau原纖維，而且不需要輔助因子。ClearTau使我們有可能重建在Tau蛋白病患者大腦中發(fā)現(xiàn)的Tau聚集物的復(fù)雜性，并開發(fā)疾病特異性的治療性藥物和成像工具。 ClearTau是由EPFL生命科學(xué)學(xué)院博士生Galina Limorenko和她的導(dǎo)師HIlal Lashuel教授共同發(fā)明的。ClearTau使用事先粘附（“固定”）在用于制造Tau原纖維的試管表面的肝素，并且比以前的方法更快地制造大量純凈的Tau原纖維。 Limorenko說，“純凈的Tau的想法受到了醫(yī)療設(shè)備中經(jīng)常采用的技術(shù)的啟發(fā)，如血液灌流或透析設(shè)備，其中肝素分子固定化在內(nèi)管上被用來防止血液凝結(jié)，同時防止它滲入血液中。我想，為什么不把這個應(yīng)用于Tau呢？” Limorenko和Lashuel認為他們可以使用固定化的肝素或其他已知可誘導(dǎo)Tau聚集的輔助因子來促使這種蛋白改變它的形狀并聚集。Limorenko說，“因為這些輔助因子附著在試管的表面，它們不會進入生長中的Tau原纖維內(nèi)部，改變它們的結(jié)構(gòu)或改變它們與其他分子的正常相互作用。我們試過了，它起作用了?！?/p>

原文：2023, doi:10.1038/s41467-023-39314-7.

【9】Nature：髓鞘缺陷會促進阿爾茨海默病中的淀粉樣斑塊沉積

2023-06-08報道，在一項新的研究中，來自德國馬克斯-普朗克多學(xué)科科學(xué)研究所的研究人員發(fā)現(xiàn)這種有缺陷的髓鞘會積極促進阿爾茨海默病的疾病相關(guān)變化。減緩與年齡有關(guān)的髓鞘損傷可能為預(yù)防這種疾病或推遲它未來的進展開辟新途徑。相關(guān)研究結(jié)果于2023年5月31日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Myelin dysfunction drives amyloid-β deposition in models of Alzheimer’s disease”。

Nave說，“這項新的研究首次發(fā)現(xiàn)衰老的大腦中的髓鞘缺陷會增加Aβ肽沉積的風(fēng)險。我們希望這將導(dǎo)致新的治療方法。如果我們成功地減緩了與年齡有關(guān)的髓鞘損傷，這也可能預(yù)防或減緩阿爾茨海默病?！?/p>

原文：doi:10.1038/s41586-023-06120-6.

【10】Science子刊：睡眠不足為什么會促進阿爾茨海默??？

2023-06-05報道，近日，圣路易斯華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員在 Science 子刊 Science Translational Medicine 上發(fā)表了題為：Sleep deprivation exacerbates microglial reactivity and Aβ deposition in a TREM2-dependent manner in mice 的研究論文。

研究團隊在多種阿爾茨海默病小鼠模型中證實，睡眠剝奪會阻止大腦中小膠質(zhì)細胞在睡眠周期中正確清除β-淀粉樣蛋白（Aβ）沉積，而Aβ沉積是阿爾茨海默病的關(guān)鍵標(biāo)志。這一發(fā)現(xiàn)有助于解釋長期觀察到的睡眠不足與神經(jīng)變性之間的聯(lián)系。

研究團隊發(fā)現(xiàn)，與正常睡眠模式的5xFAD阿爾茨海默病小鼠模型相比，睡眠剝奪不僅增強了TREM2依賴性的Aβ斑塊沉積，而且還誘導(dǎo)了不依賴于實質(zhì)性Aβ斑塊存在的小膠質(zhì)細胞反應(yīng)。 研究團隊還使用透射電子顯微鏡研究了溶酶體形態(tài)，發(fā)現(xiàn)了其中的異常，特別是在沒有Aβ斑塊的小鼠中，并且還觀察到小膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元中溶酶體成熟損傷以TREM2依賴的方式存在，這表明睡眠的改變影響了神經(jīng)免疫串?dāng)_（Cross-talk）。 無偏倚轉(zhuǎn)錄組分析和蛋白質(zhì)組分析提供了由睡眠剝奪觸發(fā)的功能途徑的機制見解，這些途徑是TREM2和Aβ病理所特有的，并在代謝失衡上匯聚。這些研究結(jié)果強調(diào)，睡眠剝奪通過改變代謝能力來應(yīng)對長時間清醒的能量需求，直接影響小膠質(zhì)細胞的反應(yīng)性，而這一過程依賴于TREM2，這導(dǎo)致了進一步的Aβ沉積，這強調(diào)了睡眠調(diào)節(jié)作為一種有希望的阿爾茨海默病治療方法的重要性。

【11】Sci Transl Med：腸道菌群的改變或是阿爾茲海默病發(fā)生的早期跡象

2023-06-30報道，近日，一篇發(fā)表在國際雜志Science Translational Medicine上題為“Gut microbiome composition may be an indicator of preclinical Alzheimer's disease”的研究報告中，來自華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院等機構(gòu)的科學(xué)家們通過研究發(fā)現(xiàn)，處于阿爾茲海默病早期階段的患者機體腸道中存在著多種多樣異于健康人群機體腸道菌群的細菌群落，在這一階段中，患者大腦的改變已經(jīng)開始發(fā)生，但其認知功能或許還并未明顯顯現(xiàn)出來。相關(guān)研究結(jié)果或有望幫助研究人員分析機體的腸道菌群從而識別出患癡呆癥高風(fēng)險的人群，并設(shè)計出能改變微生物組的預(yù)防性療法來避免機體的認知功能下降。

文章中，研究人員評估了所有參與者，這些參與者的認知功能正常，作為該研究的一部分，參與者還被要求提供糞便、血液和腦脊髓液樣本，同時還記錄了其飲食日志，并接受了PET和MRI大腦掃描。為了區(qū)分已經(jīng)處于阿爾茲海默病早期階段的參與者和健康人群，研究人員通過電腦啊掃描和腦脊液分析來尋找β淀粉樣蛋白和tau蛋白積累的跡象，在164名參與者中，大約三分之一（49名參與者）表現(xiàn)出了早期阿爾茲海默病的跡象。本文研究結(jié)果表明，臨床前阿爾茲海默病神經(jīng)病理學(xué)與腸道微生物組之間的關(guān)聯(lián)或許有望改善科學(xué)家們理解阿爾茲海默病的病因?qū)W或成因，也能幫助識別出阿爾茲海默病風(fēng)險的腸道來源生物標(biāo)志物。

原文：DOI: 10.1126/scitranslmed.abo2984

【12】《自然·免疫學(xué)》：科學(xué)家首次發(fā)現(xiàn)，小膠質(zhì)細胞見血惡變，促進阿爾茨海默病等神經(jīng)疾病進展！

2023-06-14報道，近日，一篇發(fā)表在《自然·免疫學(xué)》期刊上的文章首次全面回答了這個問題，揭示滲入大腦的血液如何劫持大腦的免疫系統(tǒng)。美國格拉德斯通研究所的Katerina Akassoglou和她的同事們利用多基因組學(xué)技術(shù)分析發(fā)現(xiàn)，血液中的纖維蛋白能夠激活小膠質(zhì)細胞的氧化應(yīng)激、神經(jīng)變性相關(guān)基因的表達，誘導(dǎo)小膠質(zhì)細胞功能轉(zhuǎn)變?yōu)樯窠?jīng)毒性，從而促進神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生退行性變化和炎癥反應(yīng)。

這項研究結(jié)果表明，通過針對纖維蛋白進行靶向治療，可以有選擇性地抑制“有害”小膠質(zhì)細胞的功能，而不影響其正常的保護功能，從而幫助神經(jīng)系統(tǒng)免受損傷。這為神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究提供了重要線索，也為治療策略提供了新的方向。

【13】Genes Dis：我國科學(xué)家發(fā)現(xiàn)一種與晚發(fā)性阿爾茨海默病相關(guān)的新型APP突變---E674Q

2023-05-30報道，在這項新的研究中，來自中國上海交通大學(xué)、復(fù)旦大學(xué)、武漢大學(xué)和廈門大學(xué)的研究人員在一名70多歲時出現(xiàn)記憶衰退的中國患者身上發(fā)現(xiàn)了這種上海APP突變。神經(jīng)成像技術(shù)證實了廣泛的β淀粉樣蛋白（Aβ）沉積的存在，這是AD的一個關(guān)鍵標(biāo)志。相關(guān)研究結(jié)果近期發(fā)表在Genes & Diseases期刊上，論文標(biāo)題為“E674Q (Shanghai APP mutant), a novel amyloid precursor protein mutation, in familial late-onset Alzheimer's disease”。

這種新型上海APP突變的發(fā)現(xiàn)為深入研究晚發(fā)性AD的分子機制提供了一個獨特的機會。進一步研究E674Q突變的影響對于探索可能減緩或阻止AD進展的靶向療法或干預(yù)措施至關(guān)重要。 通過了解這種特定的突變?nèi)绾未俪赏戆l(fā)性AD的發(fā)病和進展，科學(xué)家們可能能夠設(shè)計出新的策略來預(yù)防或治療這種毀滅性的疾病，最終改善數(shù)千萬患者及其家庭的生活質(zhì)量。

原文：doi:10.1016/j.gendis.2023.02.051.