患者數(shù)量龐大的非酒精性脂肪肝炎（NASH）市場前景廣闊，但卻一直被視為研發(fā)行業(yè)的黑洞，足見該疾病領(lǐng)域藥物進展之緩慢，研發(fā)難度之大。

——快 訊——

2023年9月13日，Madrigal Pharmaceuticals宣布THR-β激動劑Resmetirom治療NASH的上市申請獲得FDA受理并被授予優(yōu)先審評資格，PDUFA日期為2024年3月14日。

2023年4月18日，Madrigal Pharmaceuticals宣布FDA授予Resmetirom治療伴有肝纖維化的非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 患者的突破性療法認(rèn)定。擬將本季度內(nèi)申報上市，也意味著具有研發(fā)黑洞之稱的NASH領(lǐng)域，即將迎來重磅產(chǎn)品。

突破性療法

早在2022年12月19日，Madrigal Pharmaceuticals 宣布其在研藥物?Resmetirom 治療 NASH 的?III 期臨床?MAESTRO-NASH?研究達(dá)到主要終點和次要終點，并表示將在 2023 年上半年提交 NDA。

無獨有偶，2022年9月22日，中國生物制藥發(fā)布公告，公司下屬企業(yè)正大天晴與法國生物科技公司Inventiva（IVA）簽署協(xié)議，將獲得治療非酒精性脂肪性肝炎治療藥物lanifibranor在大中華區(qū)的獨家許可權(quán)益，交易包括首付款1200萬美元，臨床及注冊里程碑最高不超過4000萬美元；以及商業(yè)化里程碑和銷售凈額的分層提成。該藥物獲得美國 FDA“突破性療法”認(rèn)證。

兩條消息，將大眾的視線聚焦到有著研發(fā)黑洞之稱的NASH領(lǐng)域，本次聚焦NASH的流行病學(xué)和藥物研發(fā)進展匯總。

——非酒精性脂肪肝流行病學(xué)與更名爭議——

隨著我國近30年來出色的乙肝防治工作，乙肝感染人數(shù)持續(xù)下降，NAFLD（非酒精性脂肪性肝病，俗稱脂肪肝）已逐漸成為全世界最主要的慢性肝病之一。NAFLD是以肝細(xì)胞脂肪變性為主要特點的慢性肝臟疾病，多與代謝綜合征相關(guān)，包括單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、NASH相關(guān)肝纖維化、肝硬化及肝癌，約20%～40% NASH患者可進展為肝硬化甚至肝癌。

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美國成年人群的患病率

我國NAFLD總體患病率約為29.2%，全球NAFLD的患病率約為25%，并有進一步升高的趨勢，形式異常嚴(yán)峻。因此，近年來有關(guān)NAFLD的研究機制及應(yīng)對策略的研究逐步增多。

且隨著人們逐步意識到“非酒精性”一詞所蘊含的內(nèi)在缺陷，過分強調(diào)了有無酒精使用障礙，而忽視了代謝風(fēng)險導(dǎo)致NAFLD進展的重要性，已經(jīng)嚴(yán)重阻礙了這一疾病的診斷以及科學(xué)研究。因此，去年年初，國際脂肪肝專家小組在《Gastroenterology》上發(fā)布了非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）更名和代謝相關(guān)脂肪性肝?。∕AFLD）新定義的國際共識聲明，但目前仍未得到業(yè)內(nèi)一致認(rèn)可，爭議仍然比較大。

相信隨著基于分子分型的個體精準(zhǔn)化腫瘤治療時代的到來，針對不同病因所導(dǎo)致的肝癌患者的診斷及治療，會有更明確的判斷。

——NASH新藥研究——

全球針對 NASH 適應(yīng)癥，目前已進入開發(fā)期的品種所對應(yīng)的靶點如下圖所示。

圖2. NASH的發(fā)病機制和新的治療靶點

但由于NASH具有發(fā)病機制復(fù)雜、臨床診斷難度大，大多數(shù)治療藥物的Ⅱb期和Ⅲ期臨床試驗結(jié)果并未達(dá)到肝臟組織學(xué)終點，主要原因是當(dāng)前對NASH異質(zhì)性缺乏足夠認(rèn)識及治療靶點僅僅聚焦下游，即使聯(lián)用針對肝臟炎癥損傷和纖維化不同靶點的藥物也未必能夠提高藥物療效。

通用名

企業(yè)

靶點

Resmetirom

Madrigal

THRβ

Aramchol

Gal Med

SCD

Selonsertib

GILEAD

ASK1

MSDC-0602K

Metabolic Solutions

—

Elafibranor

Genfit

PPAR

lanifibranorInventivaPPAR

Cenicriviroc

Takeda

CCR2，CCR5

INT-747

Intercept pharma

FXR

NASH藥物研發(fā)進展

面對NAFLD/NASH廣闊的市場前景和巨大的臨床需求，藥企都在尋求新機制、新靶點、新方案上的創(chuàng)新，以實現(xiàn)真正的行業(yè)突破。目前推進到臨床III期的產(chǎn)品, 如上表所示，包括核受體激動劑，如FXR激動劑、PPAR激動劑、趨化因子受體抑制劑、甲狀腺激素受體-β激動劑以及GLP-1、FGF 21或SGLT2抑制劑等。

?Resmetirom

Resmetirom 是一款肝臟甲狀腺素受體?β（THR-β）選擇性激動劑，最初由羅氏公司開發(fā)，2008 年 Madrigal 獲得該藥的全球開發(fā)權(quán)。本次III期研究成功的Resmetirom是基于隨機、雙盲、安慰劑對照的MAESTRO-NASH 臨床試驗。該研究共納入 966 名患者，以 1 : 1 : 1 隨機分配接受 Resmetirom 80 mg、100 mg 以及安慰劑治療?；颊咴诨€與治療 52 周時接受了肝臟活檢評估。本次療效分析評估了 955 名患者的情況，結(jié)果顯示，研究達(dá)到雙主要終點與一項關(guān)鍵次要終點：

• 在 NASH 癥狀緩解且纖維化不惡化終點上，80 mg、100 mg 兩個劑量 Resmetirom 組的發(fā)生率為 26%、30% 均顯著高于安慰劑組 10%（p<0.0001）；在纖維化改善且 NAS 未出現(xiàn)惡化終點上，100 mg Resmetirom 發(fā)生率為 26% 與安慰劑組 14% 有顯著性差異（p<0.0001）。

• 此外，在關(guān)鍵次要終點 24 周 LDL-C 水平下降的幅度上，80 mg、100 mg 兩個劑量 Resmetirom 組分別為 -16%、-12%，與安慰劑組 1% 相比同樣呈現(xiàn)出顯著性差異（p<0.0001）。

• 在安全性方面，Resmetirom 具有良好的安全性與耐受性，與此前 III 期 MAESTRO 研究整體安全性一致。

Lanifibranor

Lanifibranor是一種口服的小分子PPAR激動劑，PPAR激動劑有益于葡萄糖和脂質(zhì)代謝，用于治療代謝綜合征以降低血清甘油三酯和葡萄糖水平。Lanifibranor可通過激活三種 PPAR 亞型（α、β、γ）來誘導(dǎo)體內(nèi)抗纖維化，抗炎以及有益的代謝變化。

目前，F(xiàn)DA 已授予lanifibranor用于治療 NASH 的突破性療法認(rèn)證和快速通道資格，正在美國進行III期臨床試驗。這一次，就看中生的介入是否能重塑科興疫苗的合作范例，在此不再引申。

以下內(nèi)容為延申內(nèi)容，進一步分析NASH相關(guān)疾病的未來市場潛力

——NAFLD-HCC 無緣免疫治療——

近年來，隨著免疫治療時代的到來，對于靶向藥物和化療不敏感的肝癌，也帶來了較大改變。基于IMbrave150試驗的優(yōu)異數(shù)據(jù)，阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗（T+A組合）獲批用于晚期HCC一線治療，是索拉非尼獲批肝癌一線治療十余年來，首個顯著優(yōu)于索拉非尼的治療方案。由此開啟了肝癌領(lǐng)域的免疫治療時代。免疫聯(lián)合免疫，免疫聯(lián)合靶向，以及雙抗聯(lián)合靶向藥物等多項臨床試驗也在不斷取得突破。在這些成績值得肯定之際，也要正視高度異質(zhì)性的肝癌免疫治療的缺陷，尤其是非酒精性脂肪肝導(dǎo)致的肝癌患者，有報道稱免疫治療在此類人群中沒有獲益。?

該結(jié)論來源于一篇發(fā)表在Nature 上的研究報道，研究團隊對CheckMate-459、KEYNOTE-240和IMbrave150三項肝癌臨床試驗數(shù)據(jù)進行了分析，結(jié)果顯示，HBV和HCV感染所致的肝癌患者，在三項研究中，免疫治療后都有明確的總生存期（OS）獲益（HR=0.64），但非病毒性肝炎所導(dǎo)致的肝癌，獲益并不明顯。

?免疫療法對HCC患者的療效與疾病成因有關(guān)

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進一步的隊列分析發(fā)現(xiàn)， NAFLD成因的HCC患者接受免疫治療后總生存期更短，另外一項118位HCC患者（11人患有NAFLD）的隊列數(shù)據(jù)也是如此，合并NAFLD的患者OS遠(yuǎn)低于不合并患者。由此可之，合并脂肪肝的HCC患者，抗PD-1單抗治療后，效果遠(yuǎn)低于病毒性HCC患者。

——NAFLD-HCC的分子機制——

NASH/NAFLD促進肝癌發(fā)生的機制目前尚不完全清楚，但多種腫瘤微環(huán)境因素，如促炎細(xì)胞因子升高、免疫細(xì)胞反應(yīng)、脂肪代謝失調(diào)、腸道微生物群改變等，均可引起或協(xié)同促進肝癌的發(fā)生發(fā)展。

NAFLD的免疫微環(huán)境

并且值得一提的是，上述團隊進一步研究發(fā)現(xiàn)。在NASH的影響下，肝臟內(nèi)會積累大量CD8/PD-1雙陽性的異常T細(xì)胞，如果PD-1/L1抑制劑激活的是這些T細(xì)胞，不僅不能殺傷腫瘤，反而會加劇肝組織的損傷。

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?NASH中CXCR6 + CD8 T細(xì)胞自我攻擊模型

原因可能是NASH患者肝臟中的CD8 T細(xì)胞，不是被某些病原體激活的，而是被代謝刺激激活的，CD8 T細(xì)胞發(fā)生了自身攻擊性（Auto-aggression），會殺死各種類型的肝細(xì)胞，促進了NASH患者肝癌的發(fā)生，同時，也可能導(dǎo)致其他器官的組織損傷。

最后，衷心祝愿，不管懷有怎樣的動機。但NASH領(lǐng)域如果有新型藥物的出現(xiàn)，惠及更多的患者，無疑是利于臨床發(fā)展的。

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參考文獻：

1. N Engl J Med 2017;377:2063-72. DOI:10.1056/NEJMra1503519.

2. Journal of Hepatology 2020 vol. 73 j 202–209.

3. Pfister D, Nú?ez N G, Pinyol R, et al. NASH limitsanti-tumour surveillance in immunotherapy-treated HCC [J]. Nature, 2021.

4. Expert Review of Clinical Pharmacology. 2021, 14(3): 333-340.