細胞治療，代表著未來醫(yī)學發(fā)展的趨勢。隨著支持政策的持續(xù)推出和技術的不斷迭代，人們看到了細胞治療產業(yè)的無限希望。

01

全球細胞治療產業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀

生物醫(yī)藥的發(fā)展，從基礎研究到轉化研究，最終形成臨床治療產品，不是一蹴而就的。無論是最早的干細胞移植，還是現(xiàn)在的CAR-T治療，都是踩在巨人的肩膀上摸索慢慢實踐的。

細胞治療也一樣，從Thomas醫(yī)生開展最早的骨髓移植，并于1990年拿到諾貝爾獎開始，原創(chuàng)性的發(fā)現(xiàn)就不斷出現(xiàn)。從技術萌芽到形成最終產品，這需要歷經很長路程。比如，在1989年第一代的CAR-T細胞技術就嶄露頭角，但真正成功到臨床應用，是在2012年賓夕法尼亞大學的Carl June實驗室和Stephan Grupp醫(yī)生一起治療白血病女孩Emily。一晃十年過去，白血病女孩Emily繼續(xù)保持完全緩解狀態(tài)，生活和健康人完全一樣。細胞治療為什么是繼小分子、大分子以后，可能的下一代治療技術或方式，主要是因為它能夠繼前面兩種治療方式之后，給目前無法治療的一些疾病患者帶來革命性的治療效果。

從產業(yè)層面來看，從2017年全球首個CAR-T產品上市，到現(xiàn)在已經有六款CAR-T的產品上市了。

圖1 ?細胞治療技術的發(fā)展歷程

一般來講，新興技術方面，監(jiān)管都是落后于技術和產業(yè)發(fā)展的。比較成熟的發(fā)達國家，在現(xiàn)有細胞治療監(jiān)管的政策下，也在監(jiān)管方面做很多新的嘗試，設立專門的快速通道來支持細胞基因治療產品的發(fā)展。無論是美國FDA，還是歐盟EMA，基本上按照藥物管理模式來監(jiān)管，并出臺了很多新的針對細胞基因治療產品的快速審評通道。

FDA出臺RMAT（Regenerative Medicine Advanced Therapy Designation），EMA出臺ATMP（先進醫(yī)學治療技術產品）。而我們的近鄰日本，為了在Yamanaka拿到諾貝爾獎以后能夠更快的發(fā)展細胞治療產業(yè)，選擇了雙軌制的發(fā)展思路。

總體而言，相對于小分子、大分子、化學藥等，細胞治療和基因治療還處于一個萌芽期，但是上升速度很快，目前也是跟國際比較接軌的賽道。

圖2 ?全球主要國家在細胞治療產業(yè)方面的監(jiān)管政策

一個產業(yè)的發(fā)展主要靠領域內公司的發(fā)展。下圖3是ARM Report里面提到的全球細胞基因治療公司數(shù)量增長的情況。可以看到，從2014年到2021年的八年時間基本上翻了一倍多。如果按照地域進行分類，大部分的增長或者大公司主要在北半球，集中在北美、亞洲，特別是東亞和歐洲。如果從增長速度看，可以看到亞太，特別是中國、日本、韓國增長的速度是最快的，跟五年前的2017年相比，幾乎是翻了兩倍。

大家也能感受到，中國的細胞基因治療公司/產業(yè)發(fā)展在這幾年可能是最快的階段，從數(shù)量上也是這樣的。

圖3 ?全球細胞基因治療公司的數(shù)量與分布

一個公司的成立發(fā)展，包括產業(yè)的發(fā)展離不開資本市場的推動。下圖4中可以看到，根據(jù)ARM Reports數(shù)據(jù)，從2014年開始，每年在整個細胞基因治療的投資是非常巨大的，特別是2020年疫情爆發(fā)以后，在很多行業(yè)都萎縮的情況下，在細胞基因治療這個領域，全球的投資不但沒有減少，反而是增長的，年投資額基本都能達到200億美金。整個投資的大部分還是集中在北美，美國占據(jù)主導地位，亞洲增長也比較多，基本追上了整個歐洲在這一領域的投資額度。各種不同類型的投資，像VC、IPO、Corporate Partnerships等，每年有增長也有下降，總體而言，近一兩年內VC的表現(xiàn)是比較好的，當然也有一些IPO的增長。

近一半投到了基因治療，另外一半投到了細胞治療。其中絕大部分投資了基因修飾的細胞療法，只有一小部分投資到了傳統(tǒng)的細胞治療和組織工程領域。

圖4 ?國際資本市場在細胞基因治療領域的投入情況

在資本和企業(yè)的共同推動下，全球已經有多個細胞治療的產品獲批上市，其中有一部分是干細胞治療產品，也有六款CAR-T產品獲批上市。此外，一些體細胞的產品也獲批上市。

細胞治療產品的價格相較于小分子、大分子等傳統(tǒng)藥物來講，比較昂貴。下圖5中可以看到，按照單次治療，干細胞治療的產品相對便宜。但是如果考慮到整個治療是需要長周期不停給藥的話，那么一個療程下來干細胞治療的價格也不便宜。

以CAR-T為代表的gene modified cell therapy的價格相對比較昂貴，基本在30萬甚至40萬美金以上。但很高興的看到我們國家去年上市的兩個CAR-T細胞藥物是全球最低價格，能夠惠及到更多的患者。

圖5 ?已批準的細胞治療藥物的價格

細胞治療價格如此之高，市場銷售如何呢？下圖6中可以看到CAR-T所有的產品每年都在增長。除了有兩個產品去年才剛剛上市，沒有銷售數(shù)據(jù)外，其余已經上市的無論是單個產品還是整體，銷售額還是在增長，現(xiàn)在也差不多進入到跨過十億美金的門檻。但是，如果想要邁進50億美金的級別，還是有一定的距離。

間充質干細胞產品，銷售情況就不像CAR-T這樣年年增長，整體的銷售情況不如CAR-T，一方面可能是由于適應癥的人群數(shù)量，另一方面就是獲批市場，因為在美國FDA還沒有一個間充質干細胞的產品獲批。

圖6 ?細胞治療藥物的銷售情況

關于未來發(fā)展的趨勢。下圖7可以看到，根據(jù)ARM Reports數(shù)據(jù)，無論是科學界，還是工業(yè)界，有很多的細胞基因治療的產品正在做臨床試驗和臨床轉化。跟前些年相比，如果更多的項目或產品從早期研發(fā)階段開始進入到Phase II或者Phase III階段，那就離NDA和上市不遠了。

如果單純看適應癥的話，大部分集中在腫瘤領域。目前賽道非常擁擠，賽道里不單有細胞治療、基因治療，還有小分子和抗體。不過，細胞藥物現(xiàn)在開始往其他適應癥，比如自身免疫性疾病，神經退行性疾病，心腦血管疾病等方向去發(fā)展，其實對我們做創(chuàng)新來講，這可能是最便捷的一個方向，從市場空間來講，可能會比CAR-T晚期腫瘤更多，例如阿達木單抗，一個藥一年可能就能賣200億美金以上的銷售額，所以細胞療法用于自身免疫性疾病空間還是很大的，值得考慮。

圖7 ?細胞基因治療技術/產品臨床試驗情況

02

中國細胞產業(yè)發(fā)展的歷史機遇

整個細胞治療產業(yè)大體上分上游、中游和下游，

上游：細胞存儲和設備試劑耗材

中游：技術研發(fā)和新藥的轉化

下游：CDMO和臨床應用

細胞治療產業(yè)鏈簡析

上游的細胞存儲是中國目前整個細胞產業(yè)鏈里面發(fā)展最成熟，市場競爭最激烈的領域，也是目前唯一可能會產生凈現(xiàn)金流的一個行業(yè)，而設備、耗材和試劑在未來可能是非常重要或潛在增長的領域。

中游無論是干細胞藥物研發(fā)還是以CAR-T為代表的免疫細胞藥物研發(fā)，已經有很多企業(yè)都在參與，而且有的企業(yè)已經上市了。近五年，細胞治療領域在國家政策的支持下發(fā)展是最快的。

下游的CDMO逐漸開始出現(xiàn)，規(guī)模也越做越大。未來在臨床上，隨著藥物獲批，技術轉化和成果的產生，如何能夠提高患者的治療效果以及遠期的生存質量，是臨床上需要去改進的地方。

?細胞治療監(jiān)管政策簡析

細胞治療監(jiān)管經歷了幾個階段。從最早的自由發(fā)展階段，到取消第三類醫(yī)療技術及魏則西事件以后，有個短暫的調整期。

隨著 2017年兩辦（中央辦公廳和國務院辦公廳）的《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》，關于藥品審評審批制度改革這個綱領性文件出臺以后，又陸續(xù)出臺了很多關于細胞治療的指導原則和相關的法規(guī)，特別是2019年8月新版《藥品管理法》和2020年1月，由國家市場監(jiān)督管理總局頒發(fā)的《藥品注冊管理辦法》的出臺，為細胞藥物未來如何按照藥品進行注冊上市提供了一個依據(jù)和通道。

圖8??中國藥品審評審批制度的改革

細胞治療監(jiān)管的“類雙軌制”

我國細胞治療產品目前處在“類雙軌制”的發(fā)展階段?！邦愲p軌制”就是一個細胞治療的產品/技術，既可以按照藥監(jiān)局通道的生物制品類完成IND后，通過一期、二期、三期的注冊臨床試驗，最后按照藥品進行上市，也可以通過衛(wèi)健委和藥監(jiān)局出臺的《干細胞臨床研究管理辦法》，通過兩委局的備案以后在單個中心開展研究者發(fā)起的備案的臨床研究。已經有奕凱達和倍諾達兩款CAR-T的產品通過前一種方式成功上市了；對于另一種備案研究做完了以后可能還不能直接應用到臨床，但是研究的數(shù)據(jù)可以用來在藥監(jiān)局IND申請時使用，而且藥監(jiān)局也非常的開放。如果備案研究數(shù)據(jù)能達到注冊臨床試驗質量，可以免除相應的臨床試驗甚至可以直接申請上市，但前提條件一定是備案的IIT研究數(shù)據(jù)能夠達到注冊臨床試驗的質量要求，特別是數(shù)據(jù)的真實性、完整性等要達到相應的要求。

圖9? 細胞治療產品臨床研究的雙軌制

（一）干細胞產品

在類雙軌制的監(jiān)管辦法下，可以看到有很多細胞治療產品不斷涌現(xiàn)。在干細胞領域也按照IND的注冊申報，目前<2022年3月26日前統(tǒng)計數(shù)據(jù)>有40多個干細胞的產品已經獲得受理，其中有28個已經獲得了批準，進入到了注冊臨床試驗階段，也有一些產品在做二期臨床試驗。按照備案的IIT維度來看，現(xiàn)在已經有超過100個干細胞備案的研究機構和超過100個備案研究項目正在開展這種備案的IIT臨床研究。也有一些企業(yè)基于通過備案研究做的數(shù)據(jù)在申請IND時，豁免了部分早期臨床試驗，直接進入到后面的注冊臨床試驗階段。所以，對于特別創(chuàng)新的產品這也可能是一個重要的探索通道。

圖10? 干細胞新藥和備案臨床研究情況

（二）免疫細胞產品

CAR-T或TCR-T產品發(fā)展迅猛，目前<2022年3月25日前統(tǒng)計數(shù)據(jù)>大概有70多個產品已經獲得受理，其中有 54個獲批進入到臨床試驗階段，成功率也相當高，特別是現(xiàn)在申請的IND基本上都獲得了默示許可。這幾年細胞藥物的CMC，特別IND階段的CMC，整個產業(yè)界的能力和基準水平快速提升，而且有兩個CAR-T產品已獲批上市，實現(xiàn)了中國整個細胞治療或者細胞新藥從零到一的突破。當然還有些產品也正在開展關鍵性臨床試驗，未來幾年內有望獲批上市。

圖11? NMPA受理的CAR-T/TCR-T新藥

總體而言，根據(jù)CDE專家的報告來看，目前沒有通過CDE默許許可的項目，大部分問題集中在藥學CMC階段。但是近一年，申請的項目大部分都獲得了默許許可，說明行業(yè)內企業(yè)在細胞治療CMC水平有較大的提高。

圖12? NMPA受理的其它體細胞藥物

03

文末小結

全球細胞治療產業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀

細胞治療產業(yè)發(fā)展漫長，需要技術的持續(xù)突破與積累。目前全球主要國家紛紛出臺相應政策來支持細胞治療產品的開發(fā)，同時細胞治療領域不斷增長的投資，推動了細胞基因治療企業(yè)的迅猛發(fā)展。

盡管以CAR-T為代表的細胞治療產品價格高昂，但是得益于需求，細胞治療產品在全球市場上的銷售額仍不斷增長。目前細胞治療領域主要聚焦在腫瘤領域，導致了賽道的擁擠。未來，拓寬細胞治療產品的適應癥范圍，對創(chuàng)新藥而言不失為一個便捷的方向。

中國細胞治療產業(yè)發(fā)展的歷史機遇

目前，隨著中國藥品審評審批制度的改革創(chuàng)新，以及資本市場的推動，為中國的細胞治療產業(yè)發(fā)展提供了歷史機遇，促進了國內細胞治療產業(yè)的迅猛發(fā)展。

?未來細胞治療產業(yè)鏈發(fā)展挑戰(zhàn)

中國細胞治療產業(yè)快速發(fā)展的同時，也面臨著諸多挑戰(zhàn)，包括材料、技術、資金、人才以及政策等多方面，未來如何能夠更好的克服存在的挑戰(zhàn)是值得思考和探究的問題。