當(dāng)今最受矚目的癌癥治療技術(shù)，無疑是CAR-T療法。作為一種“活的”藥物，CAR-T療法與傳統(tǒng)的癌癥治療手段有很大的區(qū)別。它對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷更為精準(zhǔn)，在提高療效的同時(shí)大幅減輕了毒副作用。

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全球第一位接受CAR-T細(xì)胞治療的白血病患兒，至今已經(jīng)無癌生存10年之久。

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那么，號(hào)稱百萬一針的抗癌神藥CAR-T療法究竟有多神奇？CAR-T療法對(duì)脊索瘤到底有沒有效果？今天就來帶大家一探究竟。

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1、 什么是CAR-T療法？

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CAR-T療法的全稱是：嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法。

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CAR-T療法是一種新型的免疫治療技術(shù)，具有特異性殺傷癌細(xì)胞、緩解癌性癥狀、快速根除腫瘤、腫瘤免疫持久等優(yōu)勢(shì)，為腫瘤治療打開了新的窗口。

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什么叫做CAR-T呢？這里要先解釋一下什么是“CAR”。

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CAR，也叫做嵌合抗原受體(Chimeric Antigen Receptors)，是一種復(fù)雜的工程蛋白，其作用是增強(qiáng)免疫細(xì)胞的腫瘤靶向能力。

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你可以把“CAR”蛋白想象成是一種精確制導(dǎo)裝置，它一方面能夠教會(huì)人體的免疫細(xì)胞識(shí)別腫瘤抗原（靶點(diǎn)），另一方面能夠激活免疫細(xì)胞的活性。

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CAR蛋白已被用于產(chǎn)生各種類型的腫瘤特異性免疫細(xì)胞，例如T細(xì)胞、NK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞(Mφ)。

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這些經(jīng)過CAR蛋白轉(zhuǎn)導(dǎo)進(jìn)行基因修飾的免疫細(xì)胞，就分別叫做CAR-T、CAR-NK和CAR-M。

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對(duì)于CAR-T療法來說，CAR蛋白可以激活人體免疫細(xì)胞——T細(xì)胞。此時(shí)的T細(xì)胞就成為了CAR-T細(xì)胞。

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與普通T細(xì)胞相比，這些經(jīng)過改造的“超級(jí)戰(zhàn)士”——CAR-T細(xì)胞，不僅能準(zhǔn)確識(shí)別出體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞，還能通過細(xì)胞溶解和細(xì)胞因子釋放，殺滅這些腫瘤細(xì)胞。

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2、 CAR-T療法能用于治療脊索瘤嗎？

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目前，在實(shí)體瘤中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了幾種有希望的CAR-T靶點(diǎn)，例如HER2、HER3、間皮素、GPC3等。

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然而，在脊索瘤中，除了EGFR以外，很少有已知的細(xì)胞表面抗原有高表達(dá)。

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在最近的一項(xiàng)研究中，為了識(shí)別脊索瘤的免疫靶點(diǎn)，研究者對(duì)45例顱底脊索瘤的腫瘤樣本進(jìn)行了免疫組化分析，評(píng)估了六種腫瘤抗原：PD-L1、B7-H3、B7-H4、VISTA、HER2 和HER3。

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其中，B7-H3又稱為CD276，是一種免疫檢查點(diǎn)分子。它與大名鼎鼎的PD-L1同屬于B7家族（免疫球蛋白超家族）。這種分子在多種腫瘤組織中高表達(dá)，但在正常組織中低表達(dá)。

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B7-H3與惡性腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)、預(yù)后不良等密切相關(guān)。它能夠抑制T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞所釋放的I型干擾素的細(xì)胞毒活性，具有促進(jìn)癌細(xì)胞免疫逃逸的作用。

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因此，B7-H3已經(jīng)成為一個(gè)有吸引力的免疫治療靶點(diǎn)。靶向B7-H3的CAR-T療法的抗腫瘤作用，已經(jīng)在神經(jīng)膠質(zhì)瘤、間變性腦膜瘤、小兒腦腫瘤以及淋巴瘤的臨床前和臨床試驗(yàn)中被報(bào)道。

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3、B7-H3靶向的CAR-T療法對(duì)脊索瘤的效果如何？

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上述試驗(yàn)的免疫組化結(jié)果顯示，45例脊索瘤樣本中的7例為B7-H3陽(yáng)性。其中，3例表現(xiàn)出高強(qiáng)度染色，2例中度染色，2例輕度染色。其余38例也可檢測(cè)出B7-H3，但表達(dá)水平較低。

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研究人員以慢病毒作為載體，將能夠識(shí)別B7-H3靶點(diǎn)的CAR蛋白導(dǎo)入T細(xì)胞進(jìn)行基因修飾，從而獲得攜帶B7-H3靶向的CAR-T細(xì)胞。

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由于多次嘗試在小鼠體內(nèi)異種移植脊索瘤失敗，研究人員最終利用體外培養(yǎng)的脊索瘤腫瘤球模型，對(duì)CAR-T細(xì)胞的腫瘤抑制作用進(jìn)行檢驗(yàn)。

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通過對(duì)幾例B7-H3高表達(dá)的脊索瘤樣本進(jìn)行的腫瘤球形成試驗(yàn)，結(jié)果顯示B7-H3靶向的CAR-T細(xì)胞顯著抑制了脊索瘤的腫瘤球體形成（結(jié)果見下圖）。

研究人員得出的結(jié)論是：在脊索瘤中，B7-H3是一種同質(zhì)性和高表達(dá)的腫瘤抗原，B7-H3靶向CAR-T細(xì)胞對(duì)于脊索瘤具有顯著的抗腫瘤作用。

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因此，試驗(yàn)結(jié)果支持對(duì)脊索瘤的B7-H3靶向的CAR-T療法進(jìn)行積極的臨床前和臨床探索。

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4、CAR-T療法治療脊索瘤，還面臨著哪些挑戰(zhàn)？

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CAR-T細(xì)胞療法對(duì)白血病、淋巴瘤等血液腫瘤，已經(jīng)顯示出巨大的治療潛力。但對(duì)于實(shí)體瘤，特別是脊索瘤的治療來說，由于缺乏特異性抗原、脫靶效應(yīng)以及復(fù)雜的腫瘤微環(huán)境等原因，CAR-T治療仍然存在著很多挑戰(zhàn)。

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（1）缺乏特異性抗原

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對(duì)于CAR-T療法來說，最重要的是找到一個(gè)好的腫瘤抗原作為靶點(diǎn)。理想的抗原靶點(diǎn)在腫瘤中應(yīng)該具有同質(zhì)性和特異性的高表達(dá)。

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然而，尋找脊索瘤的治療靶點(diǎn)一直是個(gè)難題，原因是脊索瘤中很少發(fā)生臨床上可操作的體細(xì)胞突變。

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盡管研究認(rèn)為，對(duì)于脊索瘤的CAR-T治療來說，B7-H3將成為一個(gè)很有潛力的靶點(diǎn)，但該研究仍處于體外試驗(yàn)階段，距離人體臨床應(yīng)用還有一段距離。

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（2）脫靶效應(yīng)

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很多腫瘤相關(guān)抗原靶點(diǎn)也能在正常組織中表達(dá)。例如，HER2和EGFR等除了在癌細(xì)胞中有高表達(dá)，在正常上皮組織中也有低密度表達(dá)。

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因此，一些CAR-T療法對(duì)正常臟器也可能具有毒性，嚴(yán)重的脫靶效應(yīng)可能導(dǎo)致患者死亡。

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（3）復(fù)雜的腫瘤微環(huán)境

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與血液腫瘤相比，實(shí)體瘤的腫瘤微環(huán)境更加復(fù)雜。腫瘤微環(huán)境能夠促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)、侵襲和擴(kuò)散，也能促進(jìn)血管生成，使癌細(xì)胞得以克服缺氧和酸性環(huán)境。

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這種腫瘤微環(huán)境會(huì)導(dǎo)致CAR-T細(xì)胞的腫瘤浸潤(rùn)更加低效，并造成CAR-T細(xì)胞的活性不足與耗竭。

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不過，盡管CAR-T療法在實(shí)體瘤的治療中遇到了很多難題，但科學(xué)家們也想出了各種解決方案。

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例如，開發(fā)多靶點(diǎn)CAR-T細(xì)胞，使CAR-T細(xì)胞能夠同時(shí)識(shí)別兩種甚至多種腫瘤相關(guān)抗原，以增強(qiáng)腫瘤殺傷特異性，減少脫靶效應(yīng)。

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針對(duì)腫瘤微環(huán)境，也可以結(jié)合靶向腫瘤微環(huán)境抗原 (TMA)，建立不利于腫瘤生長(zhǎng)的微環(huán)境，使微環(huán)境中的免疫細(xì)胞恢復(fù)免疫活性，提高腫瘤殺滅能力。

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因此，相信在不久的將來，CAR-T療法就會(huì)突破現(xiàn)有的瓶頸，作為一種顛覆性的治療手段，為脊索瘤的治療帶來前所未有的進(jìn)步！

?參考文獻(xiàn)：

?Long, C., Li, G., Zhang, C., Jiang, T., Li, Y., Duan, X., & Zhong, G. (2021). B7-H3 as a target for CAR-T cell therapy in skull base chordoma.?Frontiers in Oncology, 3909.

?Yan, T., Zhu, L., & Chen, J. (2023). Current advances and challenges in CAR T-Cell therapy for solid tumors: tumor-associated antigens and the tumor microenvironment.?Experimental Hematology & Oncology,?12(1), 14.

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